Rôle de PIEZO1 au cours de la différentiation érythroïde normale et des stomatocytoses à cellules déshydratées

La stomatocytose héréditaire à cellules déshydratées, ou xérocytose héréditaire (XH) est une pathologie autosomique dominante de la membrane des globules rouges, essentiellement causée par des mutations "gain de fonction" de PIEZO1. PIEZO1 est un canal ionique mécanosensible capable de transformer un stimulus mécanique en un influx de calcium. Nous avons découvert que PIEZO1 est précocement exprimé au cours de l'érythropoïèse. Pour la première fois, nous montrons que l'activation de PIEZO1 ralentit significativement la différenciation érythroïde, à la fois des lignées cellulaires et des cellules primaires humaines. Cet effet est spécifique de PIEZO1 puisqu'il est bloqué par un knockdown spécifique via shRNA. Dans les cellules primaires humaines, PIEZO1 maintient plus longtemps les cellules érythroïdes à un stade immature, et favorise la transcription de gènes associés à l'érythropoïèse précoce, avec majoration du rapport GATA2/GATA1 et diminution de l'expression des α/β-globines. L'activation de PIEZO1 réduit la prolifération cellulaire, avec une accumulation de cellules en phase G0/G1 du cycle cellulaire. L'effet médié par PIEZO1 requiert un influx calcique, et l'activation des voies NFAT et ERK1/2 en aval. Dans les cellules érythroïdes primaires, l'activation de PIEZO1 potentialise la réponse à l'EPO pour activer STAT5 et ERK, ce qui suggère une modulation des voies de signalisation en aval de l'EPO-R. Le retard de différenciation érythroïde in vitro a été confirmé de façon hétérogène chez 14 patients présentant une mutation PIEZO1, issus de 11 familles, porteurs de 10 mutations différentes. Nous explorons actuellement les voies dépendantes du calcium potentiellement impliquées en aval de PIEZO1, et la PKCalpha représente un bon candidat pour établir le lien entre le calcium et la signalisation EPO-dépendante. Nos données soulignent un nouveau rôle pour PIEZO1 au cours de l'érythropoïèse, qui révèle ainsi de nouvelles connaissances sur la physiopathologie des XH