Modélisation de la pathologie et du traitement de la tuberculose : application à l’isoniazide

Malgré l'existence d'un vaccin et de différentes molécules antituberculeuses, l'infection par Mycobacterium tuberculosis est toujours l'un des principaux problèmes de santé publique au niveau mondial. Le traitement standard, bien qu'efficace, est long et difficile à mettre en œuvre. Par ailleurs, l'un des principaux challenges actuels est la prise en charge des formes résistantes de tuberculose, dont la prévalence est en augmentation constante. Nous avons souhaité mettre à profit les techniques récentes de modélisation in silico pour mieux comprendre l'action d'un des antituberculeux majeurs, l'isoniazide. L'objectif de ce travail est de construire un modèle mathématique global du traitement de la tuberculose pulmonaire par l'isoniazide basé sur des éléments pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et physiopathologiques.En utilisant une approche de population, un modèle pharmacocinétique de diffusion pulmonaire a permis de décrire les concentrations en isoniazide dans le plasma et le poumon de 89 sujets. Des simulations réalisées à partir de ce modèle ont permis de montrer, par combinaison avec un modèle pharmacodynamique, qu'une individualisation de la posologie avec augmentation de la dose chez les métaboliseurs rapides de l'isoniazide n'aurait d'intérêt qu'en cas d'infection par une souche de M. tuberculosis de sensibilité intermédiaire. Ce modèle pharmacocinétique a ensuite été couplé à un modèle pharmacodynamique et à un modèle de la physiopathologie de la tuberculose pour construire un modèle mathématique thérapeutique global. Ce dernier a permis de simuler la dynamique bactérienne à partir du premier jour de l'infection et pour les deux premières semaines de traitement par isoniazide, et de reproduire certaines caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'effet antibactérien initial de l'isoniazide connues en clinique. Les analyses réalisées sur ce modèle ont permis de mieux comprendre les déterminants de la dynamique bactérienne et notamment le ralentissement de l'effet antibactérien après les premiers jours de traitement