Etude des atteintes morphofonctionnelles des synapses excitatrices dans la maladie d'Alzheimer : implication de la voie Cofiline-dépendante

La maladie d'Alzheimer (AD) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par une atrophie cérébrale progressive associée à une mort neuronale. Plus récemment, il a été suggéré que la perte des fonctions cognitives survenant pendant la maladie s'explique principalement par une atteinte au niveau synaptique préalable à la mort neuronale. Ainsi il a été observé que le peptide β-amyloïde ou Aβ constituant des plaques séniles, l'un des deux marqueurs histologiques de la maladie, existe sous une forme soluble/oligomérique (Aβo), et cette conformation lui confère des propriétés synaptotoxiques. L'Aβo agit préférentiellement sur le compartiment post-synaptique des synapses excitatrices également appelées épines dendritiques, structures sub-cellulaires dont la forme est régie par un cytosquelette d'actine riche et dynamique. Parmi les nombreuses hypothèses émises pour expliquer la synaptotoxicité de l'Aβo, il a été suggéré que la disparition des épines était due à une dépolymérisation anormale des filaments d'actine par une enzyme : la cofiline. Pourtant des données récentes ont montré à l'inverse une phosphorylation/inactivation de la cofiline dans le cortex frontal de patients AD, mais aussi dans le cerveau de la lignée de souris APP/PS-1, modèle de AD. De plus, des analyses morphologiques des synapses de la région CA1 chez la souris APP/PS-1 ont montré une réduction de la densité d'épines, associée à une augmentation du volume des épines survivantes. Les variations de volume de la tête de l'épine sont des phénomènes très fréquents lors d'une induction de potentialisation à long terme, le corrélat électrophysiologique de la mémoire.. Au cours de ma thèse, nous avons cherché dans un premier temps à caractériser les altérations morphologiques des épines dendritiques chez la souris APP/PS-1 par microscopie électronique. Nous avons pu confirmer que dès 3 mois, les synapses excitatrices sont moins nombreuses, que les épines restantes sont plus larges, mais surtout, que l'épaisseur de la densité post-synaptique n'est plus proportionnelle à la surface de l'épine, ce qui suggère un découplage entre modifications morphologiques et fonctionnelles. Nous avons également mis en évidence la présence de spinules anormales sur les épines.En utilisant des cultures primaires de neurones corticaux, nous avons pu montrer qu'un traitement aigu avec de l'Aβo induit la formation de protrusions riches en actine filamenteuse ressemblant aux spinules observés chez les animaux transgéniques. En purifiant la fraction post-synaptique, nous avons montré que cette formation de protrusions est concomitante à une phosphorylation anormale de la cofiline induite par l'Aβo. Ainsi l'inactivation de la cofiline qui en résulte pourrait être à l'origine d'une stabilisation et donc d'un allongement des filaments d'actine synaptique conduisant à la formation des protrusions. Cette inactivation de la cofiline a également été retrouvée chez la souris APP/PS-1 et chez l'humain. En conclusion, l'ensemble des résultats de cette thèse montre que l'Aβo induit des déformations morphologiques des épines, qui se caractérisent par la formation de protrusions membranaires ressemblant à des spinules. Ces protrusions ne sont pas activité-dépendantes, mais proviennent plutôt d'une dérégulation de l'activité enzymatique de la cofiline par l'Aβo.