Role of postnatal neuronal activity in the formation of the olivo-cerebellar circuit

Rôle de l'activité neuronale postnatale dans la formation du circuit olivo-cérébelleux Le fonctionnement du cerveau repose sur la formation de circuits neuronaux précis, qui dépendent à la fois de la programmation génétique et des expériences environnementales. Les premières semaines de vie postnatale chez la souris, et les premières années chez l'humain, sont cruciales pour l'établissement de ces circuits. Des altérations dans l'expression des molécules nécessaires à la formation des synapses pendant peuvent entraîner des troubles cognitifs tels que la schizophrénie (SZ) ou les troubles du spectre autistique. L'activité spontanée ainsi que l'activité induite par les stimuli environnementaux régulent la formation des circuits neuronaux en remodelant les synapses. L'activité neuronale est également connue pour réguler la transcription des gènes impliqués dans la formation et le maintien des synapses. Si les facteurs environnementaux, par la modulation de l'activité neuronale durant le développement périnatal, peuvent moduler la maturation des synapses est une question qui reste à étudier. Pour y répondre, j'ai utilisé le circuit olivo-cérébelleux comme modèle pour moduler l'activité neuronale de manière pharmacologique ou neuronale spécifique, en utilisant la chimio-génétique. Le cervelet se développe en partie pendant la vide postnatale et est composé de circuits bien caractérisés. Les cellules de Purkinje (PC), seul relais de sortie du cortex cérébelleux, reçoivent des connexions excitatrices provenant des fibres parallèles, formées par les grains (GC), et des fibres grimpantes, issues des neurones olivaires. Ces synapses sont essentielles aux fonctions motrices et cognitives du cervelet. En nous basant sur des données qui indiquent l'implication du cervelet dans des troubles du développement comme la SZ, nous avons étudié les effets de l'administration néonatale de Phencyclidine (PCP), un médicament connu pour induire des comportements similaires à la SZ. Nous avons observé des modifications dans la connectivité entre les fibres grimpantes et les cellules de Purkinje. Ces résultats renforcent l'idée que l'activité neuronale joue un rôle clé dans le développement des synaptopathies comme la SZ, ainsi que l'implication du cervelet dans cette pathologie. Cependant, en utilisant une approche chimio-génétique pour augmenter spécifiquement l'activité neuronale dans le cervelet, nous avons montré que pendant que le PCP augmente l'activité dans le cervelet et le tronc cérébrale, les effets à long terme du PCP sur la connectivité des PC ne sont pas dus à l'activité des GC, mais impliquent probablement des changements dans l'activité de l'olive inférieure. Étant donné le rôle crucial que jouent les cellules granulaires (GC) dans les processus de développement cérébelleux, tels que la maturation des cellules de Purkinje ou l'élimination des synapses des fibres grimpantes, j'ai caractérisé l'effet de l'inhibition chronique de l'excitabilité à différents stades de maturation des cellules granulaires. J'ai découvert que, bien qu'une excitabilité réduite des cellules granulaires matures compromette l'élimination des CF multi-innervées sur les cellules de Purkinje, l'inhibition de l'excitabilité des précurseurs des GC induit également un retard dans le cortex cérébelleux. Ce retard s'accompagne d'un retard dans la maturation moléculaire des fibres parallèles, suggérant un mécanisme d'activité non décrit dans les premières étapes de la différenciation du cervelet. Les données préliminaires suggèrent une implication possible des cils primaires en tant que mécanisme de différenciation des GC, ce qui pourrait offrir une meilleure compréhension de l'étiologie des troubles neurodéveloppementaux.