In vitro drug release from 3D printed biodegradable dosage forms

Libération in vitro de substance active à partir de formes galéniques biodégradables imprimées en 3D Cette thèse s’est articulée autour de deux axes principaux : d’une part, le copolymère d’acides lactique et glycolique (PLGA) est un choix de première ligne en matière de libération contrôlée pour la voie parentérale. Sa biocompatibilité, et biodégradabilité ont menées à son utilisation dans plusieurs produits approuvés par la FDA. De nombreux mécanismes sont impliqués dans la libération de substance active (SA) à partir de ces systèmes.D’autre part, au cours des dernières années, les technologies d’impression en trois dimensions (3D) ont révolutionné le développement de nouveaux médicaments à libération contrôlée. Ces nouvelles technologies permettent de contrôler précisément la taille, la forme, la porosité des formes galéniques produites, et ainsi de contrôler le taux de libération de la SA. Dans ce contexte, les deux principaux objectifs de cette thèse étaient :(i) La mise au point d’une méthode de mesure de la libération de SA in vitro pour des implants destinés à être administrés par voie sous cutanée, et l’étude de l’impact de plusieurs attributs d’implants sur la libération de SA in vitro ;(ii) Le développement d’implants à libération contrôlée de médicaments à base de PLGA à l’aide de technologies d’impression 3D.Le tissu sous-cutané se comportant davantage comme un gel que comme un fluide, deux méthodes d’évaluation de la libération in vitro de SA impliquant du gel d’agarose pour mimer les propriétés du tissue sous-cutané ont été développés. Leur impact, sur le comportement d’implants à base d’ibuprofène obtenu par extrusion à chaud ont été étudiés. Cette étude a permis de tirer les conclusions suivantes :- La présence d’un gel d’agarose autour des implants PLGA entrave le gonflement du polymère et ralentit la libération de la SA.- L’augmentation du temps d’exposition à la chaleur pourrait augmenter la quantité relative de SA, qui est dissoute dans la matrice de PLGA, ce qui modifierait l’importance de l’effet « burst » initial.- La variation du diamètre d’un implant PLGA est un outil efficace pour ajuster la cinétique de libération absolue et relative désirée.- La définition des conditions pour les mesures de libération de substance active in vitro à partir d’implants PLGA doit être faite avec attention.L’’impact du traitement thermique sur le comportement rhéologique du mélange d’ibuprofène PLGA a également été étudié. Des implants à base de PLGA chargés en ibuprofène ont été imprimés par : fabrication de filaments fondu (FFF) et dépôt de gouttelettes (DDM). L’impact de la technologie d’impression 3D, du motif de remplissage et de la densité de remplissage des implants sur leurs performances in vitro a été étudié. Les conclusions suivantes ont été tirée : des filaments PLGA chargés d’ibuprofène ont pu être utilisés pour imprimé sans impacter de façon significative le poids moléculaire du polymère pour des température allant jusqu’à 150 °C, leur comportement viscoélastique est compatible avec l’impression 3D.- Il a été possible d’imprimer des implants contenant de l’ibuprofène, avec trois structures internes différentes. Ceux-ci permettant de maintenir la libération de l’ibuprofène jusqu’à 9 jours, avec un profile monophasique. La technologie DDM permet d’obtenir facilement des implants chargés homogènement en SA et permet d’éviter l’étape de développement de filament nécessaire pour l’impression par FFF. Toutefois, cette technologie expose le polymère et la SA à un stress mécanique élevé par rapport à la technologie FFF. La variation de la densité de remplissage est un outil efficace pour ajuster la cinétique de libération de la SA. Les implants qui ont été imprimés avec différente densités de remplissage, présentent un schéma de libération triphasique : avec une libération « burst » relativement plus élevée et une phase de plateau plus courte pour les implants de densité de remplissage la plus faible [...]