Impact de la sénescence cellulaire pulmonaire, préexistante ou viro-induite, sur la sévérité des infections virales respiratoires

Malgré les vaccins et des traitements antiviraux disponibles, les infections respiratoires virales restent une cause importante de morbidité et de mortalité à l’échelle mondiale. Les individus âgés, particulièrement sensibles aux infections respiratoires virales, présentent un taux de mortalité supérieur à celui des adultes plus jeunes, ainsi qu’une période de récupération plus longue. Nous avons émis l’hypothèse que la sénescence des cellules pulmonaires, qu’elle soit préexistante (liée à l’âge) ou induite par le virus, joue un rôle dans la gravité des infections respiratoires virales, tant au niveau de la phase aiguë que de la phase chronique. La sénescence cellulaire est un processus biologique qui résulte d’un stress cellulaire, et qui aboutit à un arrêt de la division cellulaire, à une résistance à l’apoptose, ainsi qu’à la synthèse de facteurs inflammatoires ou de facteurs liés à la réparation tissulaire. À l’aide de modèles précliniques d’infection par les virus Influenza A (IAV) et SARS-CoV-2 (l’agent du COVID-19), nous démontrons que ces virus entraînent une accumulation de cellules sénescentes dans les poumons, même après l’élimination complète du virus. Nous avons caractérisé les types cellulaires devenus sénescents, analysé la présence de virus dans ces cellules, et examiné le rôle des cellules sénescentes dans la pathologie pulmonaire. Nos travaux révèlent que, selon le modèle utilisé et l’âge des animaux, la sénescence cellulaire peut affecter la réplication virale, l’intensité de l’inflammation pulmonaire ainsi que les processus de réparation, notamment la régénération de l’épithélium bronchique. Ainsi, l’élimination des cellules sénescentes, par des approches génétiques (souris p16-ATTAC) et/ou pharmacologiques (Navitoclax), atténue l’inflammation pulmonaire et systémique, et limite les séquelles à long terme de l’infection. Ces effets protecteurs sont particulièrement marqués chez les animaux âgés, pour qui la sénescence préexistante exacerbe la sévérité de la maladie et retarde la régénération tissulaire. Ce projet met ainsi en évidence le rôle de la sénescence cellulaire pulmonaire dans la pathogenèse des infections respiratoires virales, à court et à long terme. Il ouvre la voie à une approche thérapeutique reposant sur l’utilisation de sénolytiques, en vue d’atténuer la sévérité des formes aiguës et de prévenir les complications chroniques associées à ces infections.