Cancérogenèse de l'adénocarcinome des fosses nasales : analyse génomique et transcriptionnelle de cellules de la fente olfactive prélevées par méthode non invasive

Introduction et objectifs : Les travailleurs du bois sont exposés au risque de développer des adénocarcinomes dans une localisation spécifique : la fente olfactive. Les mécanismes de cancérogenèse de ces tumeurs rares sont mal connus et l’efficacité du dépistage actuel n’est pas démontrée. Les objectifs de ce travail étaient : 1/établir le lien entre le sous-type histologique d’adénocarcinome intestinal et l’exposition aux poussières de bois, 2/explorer les différentes raisons possibles à une telle localisation 3/confirmer ou infirmer les mécanismes supposés de la cancérogenèse (séquence métaplasie/cancer, rôle de CDX2, modifications génétiques et épigénétiques retrouvées pour d’autres modèles de cancérogenèse proches) et 4/développer une nouvelle approche non invasive pour le dépistage. Résultats : Nous avons d’abord étudié le lien spécifique entre le sous-type intestinal et l’exposition aux poussières de bois, puis nous avons montré sur modèle expérimental que le reste des fosses nasales est autant exposé aux poussières que la fente olfactive, même s’il reste possible que la clairance des poussières soit inférieure à ce niveau. L’hypothèse d’un mécanisme de reprogrammation oncogénique semble plus probable en raison de l’origine embryologique spécifique des tissus de la fente olfactive mais aussi des anomalies observées. Notre étude objective des variations d’expression de gènes qui pourraient participer à la dédifférenciation-redifférenciation de l’épithélium originel (CDX2, OCT3, FOXA1, FOXA2, SOX2, SOX9, SATB2, et certains gènes HOX). CACNA1C pourrait aussi jouer un rôle important dans la cancérogenèse. La séquence métaplasie/cancer pourrait s’intégrer dans cette reprogrammation : l’acquisition en situation ectopique de l’expression de CDX2 semble clef pour l’acquisition du phénotype intestinal. Cette acquisition n’est pas liée à la déméthylation de son promoteur. Grâce à une technique de brossage non invasive, bien acceptée et peu douloureuse, il a été possible d'identifier des modifications transcriptomiques et de méthylations cohérentes avec les profils phénotypiques et l'histoire naturelle des ITACs. Le prédicteur a permis d’identifier les individus porteurs d’un adénocarcinome avec une très bonne sensibilité et une très bonne spécificité. Conclusion : Nos résultats ouvrent la voie à une méthode de dépistage simple et non invasive pour les menuisiers et permettent un éclairage différent des mécanismes de cancérogenèse.