Synthèse stéréοsélective d’hétérοcycles azοtés par réactiοns mοnοtοpes dοminο

Les hétérocycles azotés sont particulièrement présents en chimie médicinale et pharmaceutique. Les δ-lactames, en particulier, connaissent un essor croissant en raison de leur fort intérêt biologique et de leur utilisation en tant qu'intermédiaires réactionnels pour la synthèse de molécules d'intérêt. L’étude croissante de ces composés conduit à une recherche de nouvelles voies de synthèse pour accéder à ces motifs polyfonctionnalisés. Les réactions monotopes se distinguent comme une stratégie privilégiée, permettant, en une seule étape, la formation de multiples liaisons et centres stéréogènes au sein d'une même molécule, tout en évitant les purifications des intermédiaires réactionnels. Notre équipe s'est spécialisée dans ces approches monotopes pour la synthèse de γ- et δ-lactames. Dans ce manuscrit, nous avons souhaité exploiter la réactivité trivalente des N-alcoxyacrylamides pour développer une nouvelle voie réactionnelle. Ainsi, une réaction monotope séquencée d’aza-Michael/thia-Michael/aldolisation diastéréosélective a été réalisée à partir de l’optimisation préalable d’une réaction domino de thia-Michael/aldolisation. La gamme de nucléophiles capables d’effectuer cette séquence réactionnelle s’est révélée plus restreinte qu’attendue et seuls les dérivés de thiophénols se sont révélés particulièrement intéressants. C'est au cours de la modulation de ces composés que nous avons intégré une silylation in situ en amont de la séquence, permettant ainsi d'effectuer le processus monotope séquencé de silylation/thia-Michael/aldolisation diastéréosélectif. Puis, des applications pour accéder aux benzothiazépines, motifs ayant de nombreux intérêts biologiques, ont été entrepris. Par la suite, deux variantes organocatalytiques asymétriques de la cascade ont été envisagées afin d’accéder à des δ-lactames énantioenrichis. La première approche, concluante, utilise la séquence aza-Michael/thia-Michael/aldolisation avec l’application de la réaction d’aza-Michael énantiosélective développée auparavant au sein de notre laboratoire. La deuxième approche, reposant sur l’utilisation d’organocatalyseurs chiraux dans la séquence thia-Michael/aldolisation diastéréo- et énantiosélective, est toujours en cours de développement.