Endotypes des maladies auto-immunes : exemples du rôle pathogène des auto-anticorps et du lien auto-immunité et cancer

Les maladies auto-immunes (MAI) sont des pathologies complexes et très hétérogènes qui sont responsables chaque année d’un grand nombre de décès dans le monde entier toutes causes confondues. Cependant, les mécanismes à l’origine de ces pathologies sont encore mal connus mais l’implication du système immunitaire et le dysfonctionnement des mécanismes de tolérance du soi semblent être au centre de leur développement. Ces pathologies peuvent être classifiées en fonction des atteintes observées et des mécanismes physiopathologiques identifiés, appelés endotypes.Dans la sclérodermie systémique (ScS), les auto-anticorps (AAc) sont fréquents et sont associés à certaines formes de la maladie. Cependant, leur rôle dans la physiopathologie de la maladie et leur implication dans la fibrogenèse sont encore débattus. Dans notre étude, nous avons mis au point un modèle reproductible de fibroblastes primaires dermiques humains qui a permis d’explorer l’effet d’IgG purifiées de patients atteints de ScS in vitro par une approche « multi-omique » innovante. Nos résultats ont montré que les sérums et les IgG de patients induisaient des profils protéiques différents. Plus particulièrement, les IgG purifiées de patients avec AAc anti-topoisomérase I (TOPOI) induisaient des changements pro-fibrotiques dans les fibroblastes au niveau protéomique et transcriptomique. Ces données suggèrent les AAc anti-TOPOI peuvent avoir un rôle pathogène dans la ScS.Chez les patients atteints de dermatomyosite (DM), la présence d’AAc anti-TIF1γ est associée à un surrisque de développer un cancer, suggérant que l’auto-immunité et le cancer sont peut-être liés. Dans ce contexte, nous émettons l’hypothèse que l’expression anormale de TIF1γ provoquée par les altérations génétiques dans les cellules cancéreuses pourrait être à l’origine de son accumulation au sein du réticulum endoplasmique, conduisant à un stress cellulaire et l’activation de l’UPR. Dans notre étude, nous avons dans un premier temps étudié l’expression de la protéine TIF1γ et les profils protéiques dans deux lignées de cellules épithéliales d’adénocarcinome de colon à l’état basal et en condition de stress cellulaire. Dans un deuxième temps, un séquençage de la protéine TIF1γ dans ces lignées cancéreuses et dans une lignée de cellules épithéliales normale a été effectué pour identifier de potentielles altérations de sa séquence. Enfin, pour comprendre l’impact de l’expression de TIF1γ sur le stress cellulaire, une modulation de son expression par une stratégie de siRNA a été réalisée et analysées par 3’RNAseq. Nos résultats ont montré que le grade tumoral avait un impact sur l’expression de TIF1γ et sur le protéome global des cellules à l’état basal et après induction de l’UPR. En parallèle, le séquençage de TIF1γ n’a pas permis d’identifier de mutations ou de modifications post-traductionnelles particulières et différentes entre les trois lignées de cellules épithéliales. Les résultats préliminaires avec le siRNA par 3’RNAseq ont montré une différence entre le transcriptome de nos trois lignées cellulaires à l’état basal et une analyse plus approfondie des données est en cours de réalisation.Ces deux études ont permis d’établir des modèles in vitro pour étudier le potentiel rôle pathogène des AAc et les mécanismes moléculaires pouvant être impliquées dans la physiopathologie des MAI fibrosantes et des syndromes paranéoplasiques auto-immuns. Ces modèles contribueront à la caractérisation d’endotypes au sein des maladies auto-immunes.