Étude longitudinale des anticorps dans le pemphigus

Le pemphigus est une maladie auto-immune associée à la présence d’auto-anticorps pathogènes reconnaissant des protéines d'adhésion de la peau appelées desmogléines 1 et 3. Le caractère pathogène des anticorps a été démontré par l’observation de pemphigus néonataux chez des nouveaux nés dont la mère était atteinte de pemphigus et par des expériences de transfert passif chez la souris. Néanmoins, lors d’une précédente étude clinique menée par le laboratoire, la présence d’auto-anticorps a été détectée chez certains patients en rémission complète. Pour comprendre ce phénomène, nous avons étudié longitudinalement la pathogénicité des immunoglobulines G et des immunoglobulines G anti-desmogléine 3, qui sont les auto-anticorps les plus fréquemment présents chez les patients après traitement. Divers phénomènes peuvent être à l’origine de modifications de la pathogénicité des anticorps tels que leur répertoire ou leur N-glycosylation. En effet, des études ont démontré que la pathogénicité des immunoglobulines G anti-desmogléine 3 était dépendante de l’épitope reconnu. De plus, dans un grand nombre de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus systémique érythémateux, des modifications de la N-glycosylation des immunoglobulines G et des auto-anticorps ont été identifiées, indiquant un lien entre la N-glycosylation et la pathogénicité des anticorps.Pour tester notre hypothèse d’absence de pathogénicité des anticorps chez les patients en rémission, nous avons étudié la N-glycosylation des immunoglobulines G sériques. Tout d’abord, nous avons établi un lien entre la pathogénicité des anticorps et leur N-glycosylation in vitro. La digestion de l’anticorps monoclonal anti-desmogléine 3 AK23 ou des immunoglobulines G de patients par la neuraminidase afin de retirer les acides sialiques entraine une diminution de leur activité pathogène. Puis, la pathogénicité et la N-glycosylation des immunoglobulines G circulantes ont été analysées longitudinalement chez des patients traités par corticostéroïdes qui maintenaient des titres élevés d'immunoglobuline G anti-desmogléine 3 tout au long de l’étude, même lorsqu'ils étaient en rémission clinique. Nous montrons que la pathogénicité des anticorps n'est pas toujours associée à l'état clinique des patients. En effet, une bonne corrélation entre le statut clinique et la pathogénicité des immunoglobulines G est observée aux temps précoces (phase active et 6 mois après traitement), tandis que la persistance d'une activité pathogène des IgG in vitro au cours de l'évolution même chez les patients en rémission clinique semble être prédictif de la rechute. Un profil particulier de N-glycosylation est observé chez les patients comparés aux donneurs sains. Néanmoins ce profil n’est pas lié au statut clinique des patients puisqu’il est conservé au cours du temps même quand les patients sont en rémission. En conclusion, les propriétés pathogènes des IgG ne semblent pas être dues à des variations des N-glycanes présents sur les IgG au cours de l'évolution du pemphigus.Les auto-anticorps étant responsables des symptômes cliniques de la maladie, la deuxième partie de cette thèse est focalisée sur l’étude des immunoglobulines G anti-desmogléine 3. Leur pathogénicité a été testée longitudinalement, aux mêmes temps que pour les immunoglobulines G sériques, et une corrélation a été observée avec le statut clinique. De plus, la pathogénicité de ces auto-anticorps permet également d’anticiper l’apparition de symptômes cliniques.