Régulation du co-transporteur Na+ - K+ - Cl- NKCC1 par la signalisation WNK dans les neurones par diffusion-capture

Regulation of the Na+ - K+ - Cl- co-transporter NKCC1 by the WNK pathway in neurons through diffusion-capture Dans le cerveau adulte, l’inhibition synaptique passe majoritairement par l’activité des récepteurs GABA de type A (RGABAA). Cette inhibition dépend du gradient électro-chimique du chlorure, qui est principalement régulé par les co-transporteurs du chlore KCC2 et NKCC1. KCC2 transporte le chlore hors du neurone, tandis que NKCC1 est responsable de son influx. Peu de données existent sur les fonctions de NKCC1 dans le cerveau adulte, et sur sa régulation. Néanmoins dans des cas pathologiques en lien avec une altération de la transmission GABAergique, NKCC1 revêt une importance fonctionnelle certaine qui tranche avec son rôle apparemment discret dans l’homéostasie du chlore. Ceci est notamment le cas dans le contexte de l’épilepsie, expérimentale ou clinique.J'ai démontré, à l'aide d'approches de suivi de particules uniques, d'immunofluorescence et d'imagerie STORM, que la stabilité membranaire de NKCC1 est rapidement régulée par diffusion latérale d’une manière dépendante de l'activité à la surface des neurones matures de l'hippocampe. L'activité glutamatergique basale régule la dynamique membranaire de NKCC1 dans l'axone mais pas dans le compartiment somato-dendritique. Dans le compartiment somato-dendritique, NKCC1 est réglé par une signalisation médiée par le RGABAA. J'ai également évalué la pertinence de l'inhibition de cette voie dans le contexte de l'ictogenèse. J'ai utilisé un test d’ictogénese induite par PTZ dans des souris SPAK243A/243A, qui expriment une forme non active de SPAK. Les indicateurs comportementaux (échelle de Racine) et les électrocorticogrammes ont montré que les effets de la mutation sur ces variables étaient légers.