Effets de la modulation de l’autophagie sur le métabolisme hépatique et le développement de l’athérosclérose

L’autophagie est un processus de recyclage cellulaire au cours duquel des composants intracellulaires sont adressés aux lysosomes pour être dégradés. Des défauts d’autophagie ont été observés dans de nombreuses pathologies, désignant ce processus comme une cible thérapeutique potentielle. Néanmoins, des résultats divergents ont été observés quant à la modulation de l’autophagie dans le cadre pathologique. Dans ce contexte, mon projet de thèse s’organise autour de deux principaux objectifs : 1. Évaluer les effets d’un défaut d’autophagie sur le métabolisme du foie en utilisant un modèle d’inactivation hépatique de la phosphatidylinositol 3-kinase de classe 3, VPS34. 2. Déterminer le potentiel d’une activation chronique de l’autophagie, induite par jeûne intermittent (Intermittent Fasting, IF), dans la prévention du développement de l’athéroclérose. 1. VPS34 contrôle le trafic vésiculaire en produisant du phosphatidylinositol-3-monophosphate. Aussi, VPS34 contribue à la formation de complexes multi-protéiques impliqués dans l’endocytose et/ou l’autophagie. Chez la souris, des résultats obtenus sur des modèles de délétion hépatique de VPS34 laissent envisager que cette kinase pourrait constituer une cible thérapeutique prometteuse pour certaines pathologies comme la stéatose hépatique et le carcinome hépatocellulaire. Cependant, dans ces modèles, l’expression des partenaires de VPS34 est également fortement diminuée suggérant que les phénotypes observés ne peuvent être entièrement attribués à la fonction de VPS34. Afin d’étudier le rôle spécifique de VPS34 dans la fonction hépatique et l’homéostasie systémique, nous avons généré un modèle murin original, VPS34-LIN, dans lequel les animaux expriment dans le foie une forme inactive de VPS34. Nous montrons que cette inactivation induit un défaut d’endocytose et d’autophagie, sans affecter l’expression des partenaires d’interaction de VPS34. En outre, les animaux VPS34-LIN présentent à 8 semaines d’âge une hépato-splénomégalie, une hypercholestérolémie, ainsi qu’un phénotype hépatique pro-fibrotique et pro-inflammatoire. De manière intéressante, l’inactivation hépatique de VPS34 altère la réponse adaptative au jeûne, en diminuant la stéatose hépatique induite par le jeûne et en augmentant les taux circulants de glucose et de corps cétoniques, par des mécanismes impliquant le catabolisme lipidique et la fonction mitochondriale. Ces résultats indiquent que l’inactivation de VPS34 dans le foie est délétère pour l’intégrité hépatique et l’homéostasie systémique. 2. Dans un deuxième temps, nous avons utilisé le modèle murin athérogène Apoe-/- afin de déterminer l’impact de l’IF sur l’athérosclérose, et ce en fonction du sexe et du régime alimentaire. Durant l’IF, les souris Apoe-/- mâles et femelles ont accès illimité à la nourriture un jour sur deux, et ce pendant 16 semaines à partir de 8 semaines d’âge. Les souris ont été nourries avec un régime standard (Chow Diet, CD), ou un régime riche en lipides (High Fat and high Cholesterol Diet, HFCD). Sous CD, nous avons observé que l’IF réduit les taux plasmatiques de triglycérides (TGs) indépendamment du sexe, mais entraîne une réduction du gain de poids uniquement chez les mâles. À l’inverse, l’IF exacerbe l’accumulation plasmatique et hépatique de TGs chez les souris sous HFCD. De façon intéressante, nous montrons que l’IF réduit la taille de la plaque d’athérome chez les mâles et femelles sous CD alors qu’il n’a pas d’effet sur la lésion athéromateuse chez les animaux sous HFCD . En conclusion, l’IF améliore la dyslipidémie et le développement de l’athérosclérose de manière indépendante du genre uniquement sous régime CD. L’efficacité de l’IF dans le cadre du développement de l’athérosclérose pourrait donc dépendre du comportement nutritionnel. En résumé, mes travaux soulignent les précautions qui doivent être prises quant à l’utilisation clinique d’activateurs ou d’inhibiteurs de l’autophagie.)