Nanosystèmes hybrides pour la délivrance intestinale

Hybrid nanosystems for enhanced intestinal delivery L'administration orale de médicaments a nécessité le développement de systèmes de délivrance hybrides, qui combinent des nanoparticules avec des systèmes polymériques. Une telle association permet de combiner les avantages technologiques des deux formulations et ainsi d'améliorer leurs performances pharmaceutiques. Ce travail de thèse a pour objectif de développer deux types de systèmes hybrides polymères-lipides. Le premier système incorpore des nanoémulsions (NE) au sein d’une éponge de chitosan. Le second repose sur les systèmes auto-émulsionnables sursaturables (S-SMEDDS). Les deux systèmes ont été conçus pour prolonger la durée de rétention intestinale et ainsi augmenter l'absorption localeou systémique des médicaments. La première partie de ces travaux de thèse met en avant les études de formulation des NE et leur optimisation au moyen d’un plan d’expériences. Les NE obtenues étaient stables et mesuraient 100 nm en taille. Les NE ont été efficacement séchées en utilisant les technologies de spray-drying et de lyophilisation. Ensuite, une caractérisation physico-chimique de la structure des NE a été effectuée (diffraction à rayons X, calorimétrie à balayage différentiel et par le biais d’un nouveau fluorophore sensible à la polarité). La couche de surfactants était fluide, sa nature cristalline ou amorphe dépendant des conditions environnementales. Les NE se sont révelées cytocompatibles sur cellules Caco-2 à une concentration supérieure à 1 mg.mL−1. L'absence d'affinité de surface avec les mucines, ainsi que la diffusion rapide dans un réseau de mucines préformées ont confirmé que les NE possèdent des propriétés muco-pénétrantes. Les NE ont ensuite été mélangées avec du chitosan, un polymère naturel qui possède des propriétés muco-adhésives, et des éponges hybrides chitosane-NE ont été préparées par lyophilisation. La matrice de l’éponge a permis la libération soutenue des NE dans des fluides intestinaux simulés (FaSSIF-V2). De plus, les études de biodistribution in vivo ont démontré que les éponges prolongeaient la durée de rétention intestinale des NE par rapport aux NE seules, lorsqu'elles étaient administrées par voie orale à des souris. La deuxième partie de la thèse visait à formuler et optimiser des SMEDDS destinés à améliorer la solubilité d’un médicament anticancéreux hydrophobe modèle, appartenant à la classe des benzimidazoles. Le polymère hydroxypropylcellulose (HPC) a été ajouté comme inhibiteur de précipitation pour créer des SMEDDS sursaturables (S-SMEDDS). Les S-SMEDDS augmentent le taux d’encapsulation du médicament et la stabilité du système dans les liquides intestinaux simulés comparé aux SMEDDS. Les systèmes augmentent la perméabilité intestinale grâce à l’ouverture réversible des jonctions serrées, comme observé sur des monocouches de cellules Caco-2. Enfin, l’administration par gavage oral à des souris a démontré que les S-SMEDDS augmentaient le temps de circulation plasmatique, grâce à leur capacité à maintenir le médicament dans un état sursaturé au fil du temps. Dans l’ensemble, cette thèse présente une étude approfondie des systèmes de délivrance hybrides pour le ciblage intestinal. La combinaison de nanosystèmes et de polymères s’est avérée une stratégie intéressante pour permettre un contrôle complet de l’administration orale des médicaments dans la perspective d’un traitement local ou systémique