Inflammation et perméabilité intestinales et translocation bactérienne en cas d'arthrite : études précliniques et cliniques

La physiopathologie des spondyloarthrites (SpA) est complexe et implique plusieurs acteurs cellulaires et tissulaires, dont le tissu intestinal. Ce dernier joue un rôle essentiel en permettant le passage de molécules de différents poids moléculaires, tout en limitant la translocation d'agents pathogènes. L’inflammation intestinale et la perte de fonction de la barrière intestinale ont été mises en évidence chez les patients atteints de SpA. Des données suggèrent que cette hyperperméabilité serait liée à l'augmentation de la zonuline sérique observée chez ces patients, une protéine précurseur de l'haptoglobine 2 et modulatrice physiologique des jonctions serrées épithéliales intestinales.Différentes hypothèses tentent d'expliquer l'apparition d'une perméabilité intestinale accrue et l’augmentation de la zonuline circulante chez les patients atteints de SpA, parmi lesquelles l’inflammation et la dysbiose intestinales tiennent une place centrale. La modification du microbiote intestinal a été mise en évidence chez les patients atteints de SpA, bien que son rôle dans la physiopathologie de la maladie reste encore mal compris. Il a été démontré que la présence de bactéries entéro-invasives au niveau de l'iléon chez les patients SpA entraîne une surexpression tissulaire de la zonuline et une sous-expression des protéines de structure des jonctions serrées épithéliales intestinales. La dysbiose, et l’augmentation de la perméabilité intestinale, permettraient ainsi la translocation d'antigènes bactériens de la lumière intestinale vers la muqueuse digestive, provoquant une activation du système immunitaire. Ces données soulignent le rôle physiopathologique clé de la perméabilité digestive et de la translocation bactérienne chez les patients SpA, bien qu'aucune étude ne les ait encore clairement reliées ou précisé leur moment de survenue au cours de la maladie.Les modèles animaux offrent une occasion unique de mettre en évidence les caractéristiques physiopathologiques des rhumatismes inflammatoires. Ils permettent également d'étudier les propriétés physiologiques d'organes profonds, tels que le tube digestif, chez des animaux naïfs de traitement et à différents stades de l'évolution de la maladie, y compris les stades précliniques. Notre équipe a réalisé de nombreuses études sur le modèle d'arthrite induite à l’adjuvant (AIA), un modèle d'arthrite récente. Ce modèle se caractérise par une inflammation aiguë suivie d’une phase de formation osseuse et par la polarisation de la réponse immunitaire vers la voie IL-23/Th17. Ce modèle revêt un intérêt particulier car notre équipe a mis en évidence une dysfonction endothéliale (DE) précoce au niveau mésentérique, au début du développement de l’arthrite, suggérant l’existence d’une atteinte intestinale précoce dans ce modèle.L’objectif général de cette thèse était de caractériser les anomalies digestives observées dans le modèle AIA et d'étudier l’effet de différents traitements pharmacologiques sur la barrière intestinale. La première étude avait pour objectif d’étudier la cinétique comparative des atteintes articulaires et des anomalies digestives. Cette étude s’est concentrée sur quatre aspects principaux : la perméabilité intestinale, l’inflammation intestinale et articulaire, la dysbiose et la translocation bactérienne. Elle a permis de mettre en lumière des liens potentiels entre les perturbations digestives et les symptômes articulaires, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles options thérapeutiques. La deuxième étude a évalué l'impact de différents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens sur la barrière intestinale dans le modèle d’arthrite induite à l’adjuvant. Cette étude a montré un effet différencié des AINS sur la barrière intestinale en fonction de la sélectivité d’inhibition de la cyclo-oxygénase. Enfin, la troisième étude s’est intéressée à l’effet du tofacitinib sur la barrière intestinale.