Stabilisierung eines cysteinreichen Kegelschneckentoxins, MrIA, in Form eines 1,2,3‐Triazol‐Disulfidbrückenmimetikums

AbstractDie Synthese von Disulfidbrückenmimetika ist eine wichtige Strategie zur Optimierung disulfidreicher Peptide beim Wirkstoff‐Design. Wir beschreiben Mimetika des Conotoxins MrIA, die durch selektiven Austausch einzelner Disulfidbindungen gegen Brücken aus einem 1,4‐disubstituierten 1,2,3‐Triazol erhalten wurden. Eine sequenzielle, Kupfer‐katalysierte Azid‐Alkin‐Klick‐Reaktion (CuAAC) mit nachfolgender Disulfidbildung führte regioselektiv zu hybriden Triazol‐Disulfid‐Analoga von MrIA. Mimetika, in denen Triazol die Cys4‐Cys13‐Disulfidbindung ersetzte, behielten ihre Tertiärstruktur sowie die volle In‐vitro‐ und In‐vivo‐Aktivität als Inhibitoren der Noradrenalin‐Wiederaufnahme bei. Diese Mimetika sind resistent gegen Reduktion mit Glutathion, was zu einer verbesserten Plasmastabilität führt und dadurch interessant für die Wirkstoff‐Entwicklung ist.