Rôle de l’immunosurveillance des cellules sénescentes dans le cancer et le vieillissement

Avec l’augmentation continuelle de l’espérance de vie, un grand nombre de pathologies associées au vieillissement émergent. Elles sont étroitement liées à l'accumulation de cellules sénescentes dans les tissus sans que l’on sache précisément comment et pourquoi cela est possible. L’apparition des cellules sénescentes joue un rôle physiologique important dans le développement, dans la cicatrisation mais elles peuvent être également associées à des pathologies liées à l’âge. Comprendre comment les cellules sénescentes sont éliminées ou non dans les tissus représente donc un enjeu majeur pour établir de nouvelles stratégies thérapeutiques contre ses maladies. L’influence positive de leur élimination expérimentale sur la durée de vie et les maladies liées à l'âge a été prouvée très récemment dans des modèles murins où le système immunitaire semble y jouer un rôle majeur. Cependant, les mécanismes qui contrôlent le destin des cellules sénescentes, appelé collectivement « immunosurveillance des cellules sénescentes » sont encore très mal compris. Au cours de ma thèse, je me suis donc attachée à comprendre l’intéraction entre cellules immunitaires et cellules sénescentes et l’impact de ces interactions au cours du vieillissement.Le raccourcissement progressif de l'ADN télomérique à chaque cycle cellulaire joue un rôle clef dans le vieillissement. La dégradation par le protéasome de la protéine télomérique TRF2 favorise l’activation des voies de réparation de l’ADN conduisant à la sénescence. La situation est inverse dans les cellules cancéreuses où TRF2 est très souvent surexprimé. J’ai montré que la surexpression de TRF2 observée dans les tumeurs inhibe l’immunosurveillance médiée par les Natural Killer (NK) en bloquant leur recrutement et leur activité. Cette inhibition est médiée par les Myeloid Derived Suppressor Cells (MDSC), recrutées et activées dans le microenvironnement tumoral par un ensemble de gènes liés au glycocalyx dont l’expression est modulée positivement par TRF2. Puisque TRF2 régule l’immunosurveillance des cellules tumorales en remodelant le glycocalyx et que TRF2 est naturellement dégradé à la sénescence, j’ai émis l’hypothèse que le glycocalyx de la cellule sénescente pourrait avoir des fonctions immunorégulatrices.J’ai identifié une très forte expression d’un ganglioside et de son enzyme de synthèse à la sénescence réplicative. Cette surexpression est également observée dans la sénescence induite par irradiation, par lésion de l’ADN et par remodelage matriciel à l’exception de la sénescence induite par l’oncogène Ras (OIS). De manière cohérente avec les fortes capacités immunomodulatrices des gangliosides, en particulier sur les cellules NK, j’ai observé une forte fonction immunosuppressive des cellules sénescentes avec une capacité à inhiber fonctionnellement in vivo et in vitro les cellules NK, sauf dans le cas de l’OIS. Cette inhibition de fonctionnalité est strictement dépendante de l’expression de ce ganglioside puisqu’en invalidant son expression l’activité cytotoxique des NK est restaurée, par shARN, en éliminant son expression de surface par traitement enzymatique ou bien en bloquant son interaction avec son récepteur par un anticorps monoclonal. Dans un modèle de fibrose pulmonaire chez la souris, où comme chez l’homme, les cellules sénescentes jouent un rôle dans l’étiologie de la maladie, j’ai également montré que les cellules sénescentes expriment également ce ganglioside et que sa présence favorise localement l’inhibition des cellules NK, les rendant non fonctionnelles ex-vivo face à des cellules tumorales.Dans leur ensemble, mes résultats montrent que les cellules sénescentes humaines et murines peuvent être immunosuppressives grâce à la surexpression de ce ganglioside, suggérant un programme cellulaire d’échappement au système immunitaire pouvant favoriser leur accumulation et le développement de la fibrose pulmonaire.