Reprogrammation fonctionnelle des cellules T invariantes, iNKT et MAIT, au cours de l'oncogenèse hépatique dépendante de la β-caténine

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) demeure le 6ème cancer le plus fréquent dans le monde et le 3ème cancer le plus mortel. Plus d'un tiers des CHC sont des tumeurs froides porteuses de mutations activatrices de CTNNB1, le gène codant la β-caténine. Ces tumeurs, réfractaires aux immunothérapies, représentent un défi thérapeutique majeur. Mon équipe a montré que l'activation oncogénique de β-caténine dans les hépatocytes orchestre des stratégies de subversion de la réponse immunitaire, en particulier par l'affaiblissement du potentiel antitumoral des cellules iNKT et par la perte d'expression des ligands de NKG2D, altérant la reconnaissance immunitaire. Mes travaux de thèse s'inscrivent dans la continuité de ces travaux et visent à identifier plus profondément les remaniements fonctionnels orchestrés par la β- caténine oncogénique sur le compartiment des cellules T invariantes hépatiques. Deux axes complémentaires ont été explorés. Le premier caractérise l'immunosurveillance du CHC conduite par les cellules iNKT en explorant l'axe formé par le ligand de stress CD155 (PVR) et son récepteur activateur DNAM-1 (CD226). À l'aide de cohortes de biopsies de patients atteints de CHC, nous observons que l'expression hépatique de CD155 s'accompagne de la perte d'expression de son récepteur DNAM-1. Nous démontrons par ailleurs que l'expression de DNAM-1 présente une valeur pronostique tant pour la survie globale que pour la survie sans progression. Dans des modèles murins mimant le CHC CTNNB1-muté, nous retrouvons la même modulation du système DNAM-1/CD155 que celle identifiée chez l'Homme. Par des approches moléculaires et épigénétiques complémentaires (ChIP-seq, ATAC-seq, RNA-seq), nous montrons chez la souris que CD155 est une cible transcriptionnelle du complexe TCF4/β- caténine et que son induction, per se, déclenche une perte d'expression membranaire de DNAM- 1 à la surface des iNKT, affaiblissant leur potentiel cytotoxique. Enfin, dans des CHC humains CTNNB1-mutés, une analyse descriptive de transcriptomique spatiale révèle que l'expression de CD155 est confinée dans les territoires présentant un faible score prédictif de réponse à l'Atezolizumab-Bevacizumab, première ligne de traitement pour les CHC avancés. Le second axe confronte la reprogrammation fonctionnelle des MAIT à celles des iNKT dans le contexte du CHC CTNNB1-muté. Contrairement aux iNKT, dont le rôle antitumoral a été établi par mon équipe, nous avons démontré un rôle ambivalent des MAIT dans ces tumeurs. En effet, dans le modèle MR1-déficient, l'absence de cellules MAIT exacerbe la tumorigenèse, tandis que l'inhibition pharmacologique de leur activation via le TCR ralentit paradoxalement la progression des tumeurs, témoignant d'effets antagonistes selon la modalité d'activation. Par ailleurs, nous montrons que l'activation oncogénique de la β-caténine redéfinit la distribution hépatique des sous-populations de MAIT en soutenant les MAIT17 au détriment des MAIT1. Ces remaniements s'accompagnent d'une réduction de leur potentiel effecteur, plus prononcé chez les cellules de type 1. En outre, nous identifions que l'activation oncogénique de la β- caténine, en imposant un remaniement du paysage métabolique hépatocytaire, altère sélectivement le métabolisme des NKT1/MAIT1, dépendantes du glucose à l'homéostasie, au profit d'un recours au métabolisme mitochondrial accru. Enfin, la confrontation directe des MAIT et des iNKT, deux populations au transcriptome proche, révèle une hétérogénéité fonctionnelle et des profils métaboliques contrastés, suggérant des trajectoires de remaniement singulières au cours de l'oncogenèse CTNNB1-dépendante. En définitive, ces deux études réalisées chez l'Homme et la souris, mettent en lumière les multiples stratégies déployées par la β-caténine oncogénique pour façonner précocement les propriétés fonctionnelles des cellules T invariantes lors de la tumorigenèse hépatique.