Réactions multicomposants aux organométalliques : nouveaux développements et application à la préparation d'hétérocycles azotés

Les réactions multicomposants sont des réactions faisant intervenir au minimum trois composés pour la préparation d'un produit contenant la majeure partie des atomes de départ. Elles constituent l'un des procédés les plus performants en synthèse organique. En diminuant les coûts et les rejets par rapport aux réactions classiques de chimie organique, elles sont également plus économes et plus respectueuses de l'environnement. De plus, en permettant la formation rapide et efficace d'une large librairie de molécules complexes à partir de substrats simples, elles représentent un outil à forte valeur ajoutée dans le domaine pharmaceutique pour l'élaboration de chimiothèques. Face à ces enjeux, le laboratoire a développé en 2006 une réaction multicomposants de type Mannich entre des organozinciques, des amines et des aldéhydes. Cette réaction permet la synthèse efficace d'une variété importante de diarylméthylamines, dont la structure amine α,α-disubstituée est rencontrée dans de nombreux composés d'intérêt pharmacologique.A partir de ces travaux, il a été envisagé d'étendre la réaction multicomposants à la préparation de β-amino esters N-protégés. La réaction a été mise au point à partir d'un acrylate, d'une imine préformée et d'un organozincique aromatique formé in situ dans des conditions de type Barbier. Ces conditions opératoires présentent l'avantage d'éviter l'étape préliminaire de formation de l'organométallique.Par la suite, lors d'essais portant sur le développement d'une réaction à quatre composants entre un aldéhyde, un sulfonamide, un acrylate et un halogénure aromatique, nous avons observé, lorsque le manganèse est utilisé comme réducteur du bromure de cobalt, la formation majoritaire d'un diarylméthylsulfonamide résultant d'une nouvelle réaction à trois composants entre l'aldéhyde, l'amine primaire et le dérivé halogéné. Les conditions opératoires ont donc été optimisées afin de synthétiser de nombreuses diarylméthylsulfonamides.Enfin, en se basant sur la différence de réactivité des deux atomes de brome d'un composé dibromé, il a été envisagé la synthèse en deux étapes d'indolines en partant de bromure de benzyle ortho-bromé, par l'intermédiaire d'une réaction de Mannich benzylique puis une seconde étape d'amination aromatique intramoléculaire, catalysée au palladium.