Multicomponent reactions for the synthesis of some nitrogenous heterocyclic compounds and studies of their biological activities

Réactions multicomposants pour la préparation de composés hétérocycliques azotés à haute potentiel biologique Les réactions multicomposants représentent un axe de recherche important en chimie organique. La capacité de regrouper en une même réaction plus de trois produits départs est la base de synthèse de molécules complexes proches de composés bioactifs. Par ailleurs, de part leur diversité, ces réactions sont des outils précieux pour la réalisation de librairies dans la recherche pharmaceutique. Les réactions multicomposants à base d'isonitrile, particulièrement la réaction Ugi, sont largement utilisées. Malgré les nombreuses applications de cette réaction, elle souffre encore de nombreuses limitations notamment lorsque des fonctionnalisations des adduits de Ugi sont recherchées sur la nouvelle position peptidyle crée. Du fait de fort encombrement stérique autour de cette position, seules des réactions intramoléculaires étaient décrites dans la littérature. Ainsi nous avons développé des stratégies efficaces pour la réalisation d'addition intermoléculaires sur des adduits d’Ugi. Nous avons exploré la formation de dianions 1,3-amide permettant d'augmenter la nucléophilie de nos composés et de réaliser des alkylations avec différents agents électrophiles à température ambiante et avec d'excellents rendements. Une application très simple de cette approche a été réalisée en couplant l'allylation de la position peptidyle à une réaction de metathèse cyclisante. Ceci pourrait être réalisé en introduisant un fragment allylique dans les produits de départ d’Ugi, nécessaire pour la métathèse. Les piperidines et pipéridones formées appartiennent à des classes de produits très exploitées dans le domaine pharmaceutique. Par ailleurs, poursuivant sur le potentiel de ces dianions 1,3-amides, nous avons voulu piéger ces intermédiaires par des électrophiles plus complexes nous permettant de former des dérivés cycliques. L'utilisation du diiodométhane en particulier, nous a permis d'ouvrir une voie très prometteuse dans la synthèse de β-lactames. Non limitée aux produits d’Ugi, des amides beaucoup plus simples issus d'esters maloniques ont pu être aussi transformés en β-lactames. En plus, les activités biologiques de ces β-lactames nouvellement synthétisées ont été examinées. Enfin, nous avons étendu cette approche à la formation de pyrrolidinones en une séquence monotope d'alkylation/cyclisation en travaillant sur la propargylation de ces adduits d’Ugi. La fonction énamine des 5-méthylène-pyrrolidin-2-ones synthétisées a pu être exploitée dans la reaction de Pictet-Spengler permettant la synthèse de dérivés de benzoindolizidine proches de différents alcaloïdes naturels. Néanmoins, la cascade propargylation/Pictet-Spengler a pu être réalisée avec succès dans une seule étape avec de bons rendements.