Etude de la voie des kynurénines dans l'obésité humaine

Le tryptophane, un acide aminé essentiel, est soit utilisé pour la synthèse protéique et la synthèse de sérotonine, soit dégradé en plusieurs métabolites appelés collectivement les kynurénines. L’expression et l’activité des enzymes de la voie des kynurénines sont stimulées par l’inflammation. La synthèse des kynurénines est donc susceptible d’être augmentée chez les individus obèses. En effet, l’obésité est caractérisée par une inflammation chronique à bas bruit du tissu adipeux, reflétée par l’augmentation de facteurs inflammatoires circulants qui contribuent à l’apparition de l’insulinorésistance et du diabète de type 2. Plusieurs métabolites de la voie des kynurénines pourraient être des facteurs de risque pour le développement de l’insulinorésistance. La chirurgie bariatrique est actuellement le traitement le plus efficace pour l’obésité sévère, elle permet une perte de poids significative ainsi qu’une diminution des facteurs inflammatoires circulantes et une amélioration de l’insulinorésistance et du diabète. Il a été démontré que l’expression d’IDO1, la première enzyme de la voie des kynurénines, est plus élevée dans le tissu adipeux des individus obèses. Le ratio kynurénine sur tryptophane, qui reflète l’activité D’IDO1, est également augmenté chez les individus obèses.Notre objectif a été de caractériser l’expression des enzymes de la voie des kynurénines dans le tissu adipeux et d’évaluer les concentrations des kynurénines dans les sérums de patientes obèses pour rechercher si certains de ces facteurs pouvaient être reliés à l’apparition du diabète. Ces études ont été réalisées dans une cohorte de femmes obèses normoglycémiques et diabétiques. Puis dans un second temps nous avons étudié les conséquences de la perte de poids induite par la chirurgie bariatrique sur les concentrations circulantes des kynurénines et évalué si les variations des concentrations des kynurénines pourraient expliquer en partie l’amélioration du diabète observée après la chirurgie.Dans cette étude, nous avons montré que plusieurs enzymes de la voie sont plus exprimées dans le tissu adipeux des individus obèses que des minces. L’augmentation de l’expression des enzymes dans le tissu adipeux des individus obèses provient d’une part de la présence de macrophages pro-inflammatoires dans le tissu adipeux et également de la réponse des adipocytes aux stimuli pro-inflammatoires. En parallèle, nous avons montré que les concentrations circulantes des kynurénines et le ratio kynurénine sur tryptophane augmentent avec l’IMC et qu’ils diminuent un an après la chirurgie bariatrique. Dans notre étude, comme attendu, la chirurgie bariatrique est associée à une amélioration voire à une rémission du diabète. Nous avons montré également que le maintien des concentrations d’acide kynurénique et d’acide quinolinique sont associés respectivement à la rémission du diabète et à l’amélioration des traits cliniques qui définissent le diabète. La diminution des concentrations en acide xanthurénique après la chirurgie est associée au contraire à une amélioration des traits cliniques qui définissent le diabète.