Rôle de la phosphodiestérase 2A dans la physiopathologie du syndrome de l’X fragile

Le Syndrome de l’X Fragile (SXF) est la forme la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire. Le phénotype des patients SXF est complexe. En effet, ils présentent aussi des traits autistiques, de l’hyperactivité et un déficit de l’attention. Au niveau du cerveau, le phénotype majeur est la présence d’épines dendritiques plus nombreuses, plus longues et plus fines. Ces anomalies morphologiques sont associées à des formes altérées de plasticité synaptique chez le modèle murin de SXF, la souris Fmr1-KO. Le SXF est causé par l’expansion (plus de 200 fois) du triplet nucléotidique CGG dans le 5’UTR du gène Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1). L’hyperméthylation de cette région du gène FMR1 et, surtout de son promoteur, induit la suppression de l’expression de FMR1 et donc l’absence de la protéine FMRP codé par ce dernier. Une expansion entre 50 et 200 fois du triplet est considérée comme une prémutation et est associée à deux autres maladies : le syndrome du tremblement-ataxie lié au X Fragile (FXTAS), une maladie neurodégénérative, et l’insuffisance ovarienne liée à la prémutation de l’X Fragile (FXPOI). FMRP se lie à l’ARNm et est impliquée dans la régulation de plusieurs étapes du métabolisme de l’ARN, en particulier dans la modulation de la traduction de plusieurs protéines synaptiques. Aucune thérapie n’est aujourd’hui disponible pour traiter les patients atteints de SXF. J’ai montré que FMRP module l’expression de la Phosphodiesterase 2A (PDE2A) au niveau synaptique. PDE2A est une enzyme impliquée dans la dégradation de l’AMPc et du GMPc, deux seconds messagers qui jouent un rôle critique dans le développement et la différenciation des neurones. Quand FMRP est absente, le niveau et l’activité de PDE2A sont augmentés et, en conséquence, les niveaux d’AMPc et de GMPc sont réduits dans le cortex et l’hippocampe. J’ai montré que le traitement avec un inhibiteur spécifique de la PDE2A, le BAY 60-7550, rétablit les déficits sociaux chez les souris Fmr1-KO jeunes et adolescentes, la morphologie anormale des épines dendritiques et la Long Term Depression mGluR-dépendante exagérée. Afin de valider par une approche génétique que la réduction du niveau (et de l’activité) de la PDE2A pourrait avoir un rôle thérapeutique pour le SXF, j’ai croisé la lignée Pde2a+/- avec les souris Fmr1-KO et analysé le phénotype comportemental, la morphologie neuronale et les voies de signalisation liées à l’AMPc et au GMPc dans l’hippocampe et le cortex des souris générées par ce croisement. En effet, j’ai pu montrer que les animaux Fmr1-KOxPde2a+/- ont un phénotype sociocognitif normal comparé aux les animaux Fmr1-KO et Pde2a+/-. En effet, les souris Pde2a+/- ont un comportement très similaire à celui des animaux Fmr1-KO même si les altérations moléculaires dans le cerveau apparaissent inversées comparées à celles des souris Fmr1-KO. Dans leur ensemble, mes résultats montrent l’importance des voies AMPc et GMPc qui dépendent de PDE2A dans la pathophysiologie de FXS et dans le neurodéveloppement. En effet, j’ai identifié un nouveau modèle de maladies du développement du cerveau dû à la réduction du niveau d’activité de Pde2a+/-. Dans la première partie de mon doctorat, j’ai contribué à l’identification de la morphologie des neurones corticaux obtenus à partir d’un modèle murin de FXTAS.