La pathophysiologie des anormalies nociceptives dans le cadre de la maladie de Parkinson

The pathophysiology of nociceptive abnormalities in the context of Parkinson’s disease Dans le domaine de la santé publique, la douleur est un des principaux facteurs d’invalidité. Dans la maladie de Parkinson (MP) la douleur touche environ de 80% des patients. La MP est l’une des maladies neurodégénératives les plus répandues car elle est présente chez 1 à 3% de la population mondiale de plus de 60 ans. Elle se caractérise principalement par des symptômes moteurs invalidants tels que les tremblements, la rigidité et la bradykinésie. Les patients parkinsoniens peuvent également présenter des symptômes non moteurs qui apparaissent bien avant les symptômes moteurs.Il est aujourd’hui bien établi que la MP est provoquée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la pars compacta de la substantia nigra (SNpc) du système nerveux central. La physiopathologie de la douleur dans la MP semble également dépendante de cette perte de dopamine. Plus particulièrement, elle dépendrait des voies dopaminergiques descendantes impliquées dans la régulation nociceptive. Les travaux de cette thèse visent à comprendre comment la dopamine peut modifier les perceptions de la douleur en utilisant un modèle animal de la MP.Dans un premier temps, nous avons montré que, la déplétion dopamminergique unilatérale obtenue après l’injection de 6-hydroxydopamine au niveau du faisceau médian du télencéphale (Medial forebrain bundle, MFB) a provoqué la diminution du seuil et de la latence de retrait de la patte, ce qui correspond à une augmentation de l’allodynie mécanique et de l’hyperalgésie thermique, respectivement, chez les animaux parkinsoniens. En parallèle, les résultats électrophysiologiques ont montré des réponses accrues des potentiels d’action évoqués des fibres c des neurones de type Wide dynamique range (WDR) dans la corne dorsale de la moelle épinière, aux stimuli nociceptifs électriques du nerf sciatique. Ensuite, nous avons montré que les injections intrathécales d’agonistes des récepteurs dopaminergiques a réduit les sensations douloureuses chez les animaux parkinsoniens avec une amélioration plus remarquable lors du ciblage des récepteurs D2. Enfin, nous avons étudié le rôle de la voie descendante directe du noyau hypothalamique A11 vers la moelle épinière, la seule projection dopaminergique connue à l’état actuel. Nous avons montré qu’une lésion partielle des neurones A11 a réduit significativement les seuils nociceptifs douloureux.Deuxièmement, nous avons étudié le rôle du noyau sous-thalamique (STN) dans le nociception dans des conditions normales and dans le contexte de la MP. Nos résultats électrophysiologiques montrent que les neurones du STN présentaient différentes réponses à la stimulation électrique du nerf sciatique de manière similaire dans les deux conditions. En outre, la ‘Deep Brain Stimulation’ (DBS) du STN, à l’aide de notre stimulateur implantable pour rongeurs, a amélioré l’allodynie mécanique bilatérale et les déficits moteurs dans le modèle bilatéral de rat 6-OHDA de la MP. De plus, nous avons étudié l'influence de la DBS du STN sur l'intégration nociceptive dans la moelle épinière. Nous avons montré que la DBS du STN a induit une diminution du nombre de spikes C des neurones WDR démontrant une normalisation de l'intégration nociceptive dans la corne dorsale de la moelle épinière. Cet effet a été inversé par la micro-injection de la lidocaïne dans le noyau du raphé magnus.Les résultats de nos travaux montrent en premier que les projections de dopamine vers la moelle épinière sont impliquées dans l’hypersensibilité nociceptive dans notre modèle de la MP, impliquant le rôle principal du noyau hypothalamique A11 dans la physiopathologie de la douleur dans la MP. Deuxièmement, nos résultats démontrent l’importance du STN est aussi impliqué dans les anomalies nociceptives associées à la MP.Notre étude apporte de nouvelles connaissances sur la physiopathologie de la douleur dans la MP et ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques ciblant ce symptôme non moteur.