Rôle de la maladie des petits vaisseaux dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque

L’insuffisance cardiaque (IC) est un problème de santé publique majeur touchant environ 1 à2 % de la population adulte et jusqu’à 10 % des individus âgés de plus de 75 ans. Au sein de l’IC, la prévalence de l’IC à fraction d’éjection préservée (ICFEp) ne cesse d’augmenter et représente plus de la moitié des cas. Ce type d’IC est hétérogène dans sa présentation et sa physiopathologie est encore incomprise. Cette pathologie est associée avec de nombreux facteurs de risques cardiovasculaires, don tle diabète et l’obésité. Actuellement, il n’existe pas de traitement de l’ICFEp en dehors des inhibiteurs du Sodium Glucose Transporter 2. À partir d’observations cliniques, la dysfonction endothéliale microvasculaire coronaire a été suggérée comme pouvant contribuer à la survenue de la dysfonction diastolique chez ces patients. Cependant, l’implication de cette dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l’ICFEP n’a pas encore été démontrée et jusqu’à présent les essais cliniques ciblant la voie NO/sGC/cGMP ont échoué. Il est donc nécessaire d’identifier d’autres mécanismes de la dysfonction endothéliale qui pourraient participer à la physiopathologie de l’ICFEP.Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse consiste à déterminer si la dysfonction endothéliale cardiaque participe à la physiopathologie de l’ICFEp. Aussi, considérant l’hétérogénéité de la maladie,nous avons réalisé cette étude dans un phénogroupe d’ICFEp particulier, les patients diabétiques et obèses. Plus précisément, nous nous sommes intéressés 1) à identifier de nouveaux acteurs moléculaires de la dysfonction endothéliale, 2) à tester si ceux-ci peuvent induire une diastolique, 3) à identifier les mécanismes par lesquels ces acteurs induisent une dysfonction diastolique et 4) à tester si les cibler pourrait avoir un intérêt thérapeutique pour la prise en charge des patients atteints d’ICFEP. Pour étudier le rôle de la dysfonction endothéliale sur la survenue de la dysfonction diastolique dans un contexte de diabète de type 2, nous avons utilisé des souris déficientes pour le récepteur à la leptine (Leprdb/db). Nous avons démontré dans ce modèle physiopathologique que la dysfonction endothéliale cardiaque était liée à une altération de la voie de signalisation Hedgehog (Hh) endothéliale par l’intermédiaire d’une augmentation de l’expression d’un récepteur leurre pour Desert Hedeghog(DHH) : HHIPL1. À l’aide de différents modèles murins transgéniques déplétés spécifiquement pour les acteurs de cette voie de signalisation (HHIPL1, Smoothened et DHH) dans les cellules endothéliales et les cardiomyocytes, nous avons identifié qu’un défaut de la voie de signalisation endothéliale médiéepar DHH était capable de provoquer une dysfonction diastolique. Nous avons ensuite identifié qu’undéfaut de cette voie de signalisation induisait un phénotype prothrombotique des cellules endothéliales. Ce phénotype était responsable d’un défaut de perfusion des capillaires myocardiques et d’une hypoxie locale altérant le phénotype des cardiomyocytes. À l’aide de traitements antiagrégants préventifs et curatifs, nous avons mis en évidence que la thrombose coronaire participait au développement de la dysfonction diastolique y compris chez les souris Leprdb/db.L’ensemble de ces résultats démontre, d’une part, que la dysfonction endothéliale, et plus particulièrement l’acquisition d’un phénotype prothrombotique par les cellules endothéliales, pourrait participer à la physiopathologie de l’ICFEp notamment chez les patients diabétiques et obèses. D’autre part, ce travail de thèse identifie la thrombose comme cible thérapeutique potentielle pour les patients diabétiques et obèses atteints d’ICFEp.