Analyse de la régulation de l'homéostasie des acides biliaires au sein des testicules

Ces dernières décennies, l'incidence des troubles de la fertilité n'a cessé d'augmenter et dans 30 % des cas d'origine masculine, les causes restent inexpliquées. La physiologie des testicules est essentielle pour le maintien de la fertilité. Ils assurent deux fonctions principales : la fonction exocrine, correspondant à la production des spermatozoïdes ; et la fonction endocrine correspondant à la production d'hormones. La testostérone est un stéroïde sexuel qui joue un rôle fondamental dans le développement et le maintien des caractères sexuels masculins. Elle influence aussi la croissance musculaire, la densité osseuse et la distribution des graisses. Elle est essentiellement produite au sein des testicules par les cellules de Leydig à partir du cholestérol. Sa production est principalement régulée par l'axe hypothalamo-hypophysaire via l'hormone LH (Hormone lutéinisante) qui, en se fixant sur son récepteur à la surface des membranes des cellules de Leydig, induit la production de testostérone. En retour, la testostérone exerce un rétrocontrôle négatif de sa propre synthèse en diminuant la sécrétion de LH. En parallèle, la production de testostérone est régulée localement au sein des cellules de Leydig par l'action concertée de plusieurs voies de signalisations impliquant différents récepteurs nucléaires qui en réponse à la stimulation par leurs ligands régulent la transcription de gènes clés dans la synthèse de testostérone. Ces récepteurs peuvent être mobilisés par différents signaux dans des conditions physiologiques ou physiopathologiques.Parmi ces signaux, des données récentes ont démontré les rôles potentiels des acides biliaires. Les acides biliaires, principalement produits par le foie ont un rôle en tant que facteurs de signalisation via plusieurs récepteurs. Les deux principaux sont le récepteur membranaire : TGR5 (GPBAR-1), et le récepteur nucléaire : FXRα (Farnesol X Receptor, NR1H4). Ils participent à la régulation de nombreux processus physiologiques dont le contrôles des métabolismes lipidiques ou glucidiques. En outre, il a été démontré qu'ils contrôlent les fonctions testiculaires et la fertilité masculine. En effet, plusieurs études ont montré l'impact de FXRα et TGR5 sur la spermatogenèse. En revanche, à ce jour seul FXRα semble contrôler la production de testostérone. En effet, l'activation de FXRα induit la transcription d'autres récepteurs nucléaires, SHP (Small Heterodimer Partner) et DAX1 (Dosage-sensitive sex reversal - Adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome 1), qui répriment l'expression et ou l'activité des récepteurs nucléaires LRH-1 (Liver Homolog Receptor 1) et SF1 (Steroidogenic Factor 1), des activateurs de la stéroïdogénèse.Lors de l'analyse des liens entre le métabolisme des acides biliaires et la fonction endocrine des testicules, nous avons démontré que l'activation de TGR5 participe au contrôle de la production de testostérone, en modulant la disponibilité du substrat via l'altération du stockage des lipides au sein des cellules de Leydig.Des données suggéraient que le testicule produirait des acides biliaires. Aussi, nous avons étudié la potentielle production testiculaire d'acides biliaires. Nous confirmons que les testicules, et plus principalement les cellules de Leydig, produisent des acides biliaires. De plus, les acides biliaires et la testostérone étant produits à partir du même substrat, le cholestérol, nous avons étudié si leurs voies de synthèse pouvaient entrer en compétition. Cela nous a permis d'approfondir nos connaissances des interactions de ces métabolites, notamment à travers la mobilisation de leurs récepteurs et la modulation de leurs gènes cibles spécifiques. Nos données participent à une meilleure compréhension des liens entre les métabolismes des acides biliaires et de la testostérone associée à la régulation de la fertilité, et pourraient conduire à définir des causes d'infertilité encore inconnues.