Role du neuropeptide 26RFa dans le controle de l'homéostasie glucidique par l'hypothlamus.

Le neuropeptide 26RFa et son récepteur, le GPR103, forment un système peptidergique exprimé par les noyaux hypothalamiques impliqués dans le contrôle de la balance énergétique. Le 26RFa stimule la prise alimentaire et exerce son activité orexigène en modulant l’activité du système NPY/POMC de l’hypothalamus. Notre équipe a récemment montré que le système 26RFa/GPR103 est également exprimé en périphérie où il est impliqué dans la régulation de l’homéostasie glucidique, le 26RFa agissant comme une incrétine. De plus, les activités orexigène et incrétine du 26RFa sont fortement perturbées par un régime riche en graisse entrainant une obésité et un diabète. Il est maintenant bien établi qu’une coopération entre l’hypothalamus et les organes périphériques concourt à la régulation de l’homéostasie glucidique. L'ensemble des observations faites jusqu’à présent indiquent que le 26RFa pourrait jouer un rôle reliant la régulation hypothalamique de l'équilibre énergétique et l'homéostasie du glucose, et pourrait de ce fait être une cible thérapeutique intéressante pour prévenir/guérir le diabète de type 2. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse a été de comprendre le rôle du 26RFa dans la régulation centrale de l’homéostasie du glucose. Pour cela, nous avons caractérisé l’impact de l’absence de 26RFa sur la régulation de l’homéostasie glucidique dans un modèle murin mutant pour le 26RFa, récemment généré. Les souris dépourvues de 26RFa montrent une altération de la tolérance au glucose associée à une diminution de la sécrétion d’insuline et une augmentation de la production hépatique de glucose. En outre, les souris déficientes en 26RFa montrent une altération histologique du pancréas endocrine, se traduisant par une augmentation du nombre et de la taille des îlots pancréatiques, ainsi qu’une diminution du contenu des cellules β-pancréatiques en insuline. Ces observations confirment l’importance du 26RFa dans la régulation de l’homéostasie glucidique. Dans un second temps, nous avons étudié l’implication du système neuropeptidergique 26RFa/GPR103 dans la régulation hypothalamique de l’homéostasie glucidique. L’administration centrale de 26RFa (i.c.v.) améliore la tolérance au glucose de façon similaire à l’administration périphérique (i.p.) du peptide. Cet effet est associé à une augmentation de la sécrétion d’insuline par le pancréas. De plus, l’insuline stimule fortement la libération de 26RFa par des explants hypothalamiques en survie et peut activer directement une sous-population de neurones à 26RFa exprimant le récepteur de l’insuline. Enfin, l’insuline perd son effet central anti-hyperglycémiant lors de l’administration centrale d’un antagoniste du récepteur du 26RFa, le GPR103, et chez les souris mutantes pour le 26RFa. L’ensemble de ces données indiquent que le 26RFa est un acteur de la régulation centrale de l’homéostasie du glucose qui relaie certains effets centraux de l’insuline. En particulier, nous avons montré que le 26RFa central relaie l’effet de l’insuline sur sa propre sécrétion par le pancréas, mais ne relaie pas son effet sur la production hépatique de glucose. Ces données placent le système neuropeptidergique 26RFa/GPR103 au coeur de la régulation de l’homéostasie glucidique en tant qu’acteur majeur de la coopération entre l’hypothalamus et la périphérie.