Évaluation des inhibiteurs des histones déacétylases pour augmenter la restauration de la dystrophine dans la dystrophie musculaire de Duchenne après saut d'exon

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire liée à l'X, causée par des mutations du gène DMD entraînant l'absence de dystrophine fonctionnelle. Parmi les approches thérapeutiques en développement, le saut d'exon induit par des oligonucléotides antisens (ASO) constitue une stratégie prometteuse. Toutefois, la faible efficacité de restauration de la dystrophine observée en clinique limite actuellement son impact thérapeutique. Dans ce contexte, nos travaux visent à améliorer l'efficacité du saut d'exon par des thérapies combinées associant ASO et inhibiteurs d'histone désacétylases (HDACi), afin de moduler l'environnement épigénétique et d'augmenter la disponibilité des transcrits DMD.Nous avons d'abord évalué une bi-thérapie de 12 semaines associant l'acide valproïque (VPA) et un ASO de type tcDNA ciblant l'exon 23 dans le modèle murin mdx. Ce traitement combiné a permis une augmentation de 50 % du saut d'exon et jusqu'à 70 % de restauration supplémentaire de la dystrophine dans les muscles squelettiques, avec un niveau de restauration cardiaque atteignant 25 % du niveau physiologique. Ces effets moléculaires se sont traduits par une amélioration significative de la force musculaire, de la coordination motrice et de la résistance aux contractions excentriques, accompagnée de profils biomarqueurs améliorés. En revanche, aucun rééquilibrage du déséquilibre transcriptionnel du gène Dmd n'a été observé, et une toxicité rénale modérée a été détectée à long terme sous VPA. Nous avons ensuite appliqué cette approche au modèle murin mdx52, porteur d'une délétion de l'exon 52, plus représentatif des mutations cliniques. Après avoir caractérisé un déséquilibre transcriptionnel 5'-3' encore plus marqué dans ce modèle, nous avons réalisé un criblage de trois HDACi et identifié le givinostat comme le plus efficace pour améliorer le saut de l'exon 51. In vivo, l'association givinostat + ASO a permis une augmentation significative de la restauration de la dystrophine, une meilleure maturation des fibres musculaires, une intégrité mitochondriale préservée, ainsi qu'une réduction de la fibrose, avec à la clé une amélioration de la fonction musculaire sans effet toxique observé.Enfin, nous avons comparé l'efficacité du VPA entre les modèles mdx et mdx52. Contrairement à ses bénéfices dans le modèle mdx, la combinaison VPA+ASO n'a pas permis d'améliorer le saut d'exon, la restauration de la dystrophine ni les performances musculaires dans le modèle mdx52. Elle était même associée à une élévation des biomarqueurs de dommages musculaires et n'a pas corrigé le déséquilibre transcriptionnel.En conclusion, nos résultats soutiennent le développement de stratégies combinées visant à renforcer l'efficacité des ASO dans la DMD. Ils montrent également que la réponse aux adjuvants tels que les inhibiteurs d'HDAC dépend fortement du contexte mutationnel et transcriptionnel. Le givinostat apparaît comme un candidat de choix pour une combinaison synergique avec des ASO dans des modèles précliniques cliniquement pertinents.