Troubles du comportement social chez des modèles murins de la myopathie de Duchenne et développement de stratégies thérapeutiques non géniques

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est un syndrome génétique sévère, lié au chromosome X, et causé par des mutations du gène DMD empêchant la production de dystrophine. Bien que cette pathologie soit principalement caractérisée par une atteinte musculaire progressive, la dystrophine est également exprimée dans différents types cellulaires du cerveau, sous différentes isoformes codées par des promoteurs indépendants (Dp427, Dp140, Dp71). La perte des isoformes de dystrophine est associée à des troubles cognitifs, émotionnels, sociaux et comportementaux, dont la nature et la sévérité semblent varier en fonction du nombre d'isoformes absentes chez les patients. Si les manifestations motrices de la DMD sont aujourd'hui bien établies, les atteintes centrales demeurent incomplètement caractérisées. Des altérations émotionnelles et cognitives ont été décrites chez des modèles murins déficients en Dp427 (mdx) ou en Dp427 et Dp140 (mdx52). Toutefois, plusieurs comorbidités observées chez les patients, telles que les déficits de flexibilité cognitive ou des troubles comportementaux apparentés au trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) ou aux troubles obsessionnels compulsifs (TOCs), n'avaient pas encore fait l'objet d'analyses systématiques. Par ailleurs, une caractérisation fine de ces fonctions s'avère indispensable à l'interprétation rigoureuse des comportements socio-émotionnels, qui constituent le cœur de ce travail de thèse. Dans ce contexte, il a été nécessaire de développer, adapter et valider de nouveaux protocoles comportementaux permettant d'explorer les fonctions cognitives et émotionnelles altérées chez les souris modèles de DMD, et de comparer ces dimensions selon les profils mutationnels. Cette étape méthodologique a permis d'établir une base phénotypique robuste pour l'étude des comportements sociaux. Alors que les comportements sociaux avaient jusqu'alors été étudiés chez la souris mdx, cette thèse regroupe l'analyse du comportement social dans plusieurs modèles murins présentant des mutations distinctes du gène Dmd, correspondant à différents sous-groupes de patients. Ces travaux ont mis en lumière les relations phénotype-génotype au sein de cette pathologie, incluant des phénotypes communs en lien avec les relations de dominance, et des phénotypes spécifiques à la perte de certaines isoformes de dystrophine. Contrairement à certaines dysfonctions décrites chez les patients, comme une dégradation du quotient intellectuel proportionnel au nombre d'isoformes perdues, la perte cumulative des isoformes de dystrophine ne conduit pas à une somme d'altérations induites par chaque dystrophine, mais à l'émergence de profils comportementaux de nature distincte. J'ai mis en évidence un lien fort entre les troubles du comportement social et de l'émotivité, et une étude plus approfondie chez la souris mdx52 a permis d'évaluer les conséquences d'une perte cumulée de Dp427 et Dp140 sur des processus essentiels à la cognition sociale, tels que la discrimination émotionnelle et la contagion émotionnelle. Enfin, des altérations des systèmes monoaminergiques ont été mises en évidence dans plusieurs modèles murins de la DMD. Ces modifications sont présentes sélectivement dans des structures cérébrales impliquées dans les processus émotionnels, sociaux et exécutifs, et constituent des corrélats neurobiologiques aux troubles comportementaux. Sur la base de ces résultats, une étude pharmacologique utilisant un inhibiteur de la recapture de la sérotonine a été initiée chez la souris mdx52. En complément, une stratégie de remédiation comportementale fondée sur l'enrichissement environnemental, dont l'efficacité a été démontrée dans d'autres pathologies neurodéveloppementales, a également été explorée. Les résultats sont encourageants et montrent que ces stratégies de remédiation constituent une alternative prometteuse pouvant compléter les approches de thérapie génique développées pour cette pathologie.