Exploration fonctionnelle et moléculaire d'un modèle de cardiomyopathie induite par le stress du type Takotsubo

La cardiomyopathie induite par le stress ou syndrome de Takotsubo (TTS) est une maladie cardiaque déclenchée par un stress émotionnel ou physique et se produisant majoritairement chez les femmes ménopausées. Dans sa phase aigüe le TTS se présente comme un syndrome coronarien aigu (SCA) : douleur thoracique d'apparition brutale, insuffisance cardiaque, anomalies électrocardiographiques. Cependant, l'élévation des biomarqueurs plasmatiques reste modérée et surtout la coronarographie ne retrouve aucune obstruction coronaire, excluant le diagnostic de SCA. De façon typique mais inconstante, le ventricule gauche du TTS présente un ballonnement apical donnant au coeur la forme d'un piège à poulpe (qu'on appelle takotsubo en japonais). Cette image disparait en quelques semaines ou quelques mois et les suites sont généralement favorables, ainsi certains auteurs ont qualifié le TTS de « syndrome d'insuffisance cardiaque aiguë et généralement réversible ». Cependant, la réversibilité a été récemment remise en question par des études épidémiologiques. Ghadri et collaborateurs qui ont suivi sur 10 ans des patients atteints soit de TTS soit de SCA ont montré que les deux pathologies présentent des risques de mortalité et de morbidité similaires. Le TTS s'avère être une cardiomyopathie complexe qui mérite plus d'attention de la part du corps médical et des chercheurs. Les mécanismes qui le déclenchent ou qui accompagnent sa progression, qu'elle soit réversible ou non, restent à élucider. Le mécanisme le plus fréquent chez les patients TTS est une libération brutale de catécholamines sécrétées en réponse à un stress aigu. Les objectifs de ma thèse étaient de mettre en évidence la chronologie des événements anatomiques, fonctionnels, physiologiques, métaboliques, vasculaires et tissulaires au cours du TTS, les mécanismes moléculaires expliquant la survenue de l'atteinte cardiaque et la nature et l'origine des éventuelles séquelles irréversibles à long terme. Partant du principe que le stress est le facteur déclencheur de TTS, nous avons utilisé un modèle animal mimant cette poussée aigue de catécholamines. Nous avons validé ce modèle en le comparant avec la description clinique du TTS, en utilisant 1) des techniques d'imagerie cardiaque in vivo : échographie, imagerie par résonance magnétique et tomographie d'émission de positons couplée ou non à l'échographie ultrarapide ; 2) des analyses histologiques et biochimiques et 3) l'analyse protéomique du tissu cardiaque. Nos résultats montrent qu'une seule administration aigüe de catécholamines suffit à récapituler les signes cliniques de la dysfonction ventriculaire du TTS et leur réversibilité apparente. De plus, ils montrent que cette seule et unique administration est responsable d'un remodelage métabolique, tissulaire et fonctionnel irréversible du coeur, expliquant la morbi-mortalité à long terme du TTS.