Joint modelling of events and repeated observations : an application to the progression of Amyotrophic Lateral Sclerosis

Modélisation conjointe spatiotemporel de progression de maladie neurodégénérative : application à la Sclérose Latérale Amyothrophique L’hétérogénéité des progressions des maladies chroniques, comme la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), constitue un obstacle au développement de traitements. L'utilisation croissante de bases de données, couplée à la modélisation de ces maladies, contribue à une meilleure compréhension de ce phénomène. Cependant, les données collectées ne permettent de décrire que des trajectoires partielles qui doivent être réalignées pour reconstruire une progression complète de la maladie. Le modèle spatiotemporel est l’un des modèles développés pour traiter cette question. Son principal intérêt est sa capacité à réaligner les progressions des patients à la fois en terme de chronologie (aspect temporel), grâce à un âge latent, et en terme d’ordre de progression des données longitudinales (aspect spatial). Cependant, ce modèle n’a pas été conçu pour la modélisation d’évènements, cruciaux dans la SLA : survie ou introduction de support de vie, comme la ventilation non invasive (VNI). A l’inverse, les modèles conjoints existants offrent l'avantage de traiter simultanément des données longitudinales et de survie. Cependant, ils ne réalignent pas les trajectoires, ce qui compromet leur résolution temporelle. Cette thèse visait à étendre le modèle spatiotemporel en un modèle spatiotemporel conjoint, permettant l'examen des données longitudinales et de survie dans la SLA. Nous avons d’abord appliqué le modèle spatiotemporel pour étudier l’impact de l'interaction entre le sexe et le site de début (spinal ou bulbaire) sur la progression de la SLA. En utilisant la base de données PRO-ACT, nous avons démontré une influence significative à la fois du sexe et du site de début sur six résultats longitudinaux surveillant le déclin fonctionnel et respiratoire ainsi que l'indice de masse corporelle. Cependant, cette étude n'a pas incorporé d'analyse de survie, malgré son importance dans la SLA, en raison des limitations du modèle. Pour combler cette lacune, nous avons associé au modèle spatiotemporel un modèle de survie qui estime une distribution de Weibull de l’évènement (le décès ici) à partir de l’âge latent, créant ainsi un modèle temporel univarié conjoint. Après validation du modèle, nous l'avons comparé à un modèle conjoint de l’état de l’art sur les données PRO-ACT. Notre modèle a obtenu des performances significativement supérieures en termes de biais absolu et d'AUC moyenne pour les événements censurés à droite. Cela a démontré l'efficacité de notre approche dans le contexte de la SLA. Cependant, la modélisation de plusieurs résultats longitudinaux nécessite une approche multivariée et l'initiation de support de vie, qui peut être censurée par le décès, doit aussi être prise en compte. Nous avons donc étendu le modèle temporel conjoint en un modèle spatiotemporel conjoint avec des risques concurrents pour analyser l'initiation de la VNI. Cela impliquait de coupler le modèle spatiotemporel multivarié avec un modèle de survie pour risques concurrents estimé à partir de l'âge latent. Après validation, nous avons comparé notre modèle à un modèle conjoint de l’état de l’art sur les données PRO-ACT et avons analysé l'interaction entre le sexe et le site de début en complément de la première étude. Le modèle spatiotemporel conjoint a atteint des performances similaires au modèle de l’état de l’art tout en capturant un processus latent partagé, l'âge latent, tandis que le modèles de l’état de l’art examinent l'impact des données longitudinales sur la survie. Pour faciliter la reproductibilité et la réutilisation de ces modèles, ils ont été implémentés dans le logiciel open source Leaspy. Cette thèse introduit le premier modèle permettant de réaligner des trajectoires partielles en combinant la modélisation de données longitudinales et de survie. Nous avons démontré sa pertinence pour comprendre l'occurrence d'événements critiques dans la SLA.