Description théorique et numérique de l'interaction entre les moteurs processifs et un microtubule

Les microtubules sont des structures clées des cellules qui sont indispensables à la division cellulaire, au transport intracellulaire et à la motilité. En raison de leur rôle important lors de la division cellulaire, les médicaments contre le cancer ciblent généralement les microtubules. Les microtubules sont de fines structures tubulaires d’un diamètre de 25 nm et d’une longueur pouvant atteindre plusieurs dizaines de micromètres. Ils croissent et rétrécissent de par leurs extrémités et sont soumis à une phénomène hors-équilibre appelé instabilité dynamique qui consiste en une alternance de phases de lente croissance et de rapide effondrement. Ce comportement résulte de l’hydrolyse irréversible du GTP lors de l’intégration de la tubuline-GTP dans le réseau du microtubule. Depuis trois décennies, un effort substantiel dans la recherche sur les microtubules a été consacré à l’étude de l’instabilité dynamique aux extrémités des microtubules. En revanche, nous ne savons que très peu de choses sur les propriétés dynamiques et l’intégrité structurelle le long des microtubules.Nous savons depuis longtemps que les protéines associées aux microtubules (MAP) peuvent interagir avec le réseau microtubulaire, ce qui a un impact sur sa stabilité globale et la dynamique aux extrémités. Des expériences récentes ont montré que les protéines de séparation des microtubules et les moteurs moléculaires stimulent l’incorporation directe et localisée de tubulines-GTP libres le long du microtubule, ce qui suggère que le réseau du microtubule est soumis à des événements de remodelage localisés, apparemment sans compromettre l’intégrité mécanique globale du microtubule. Il a été suggéré que les sites de remodelage du réseau dans les microtubules dynamiques servent de sites de sauvetage, c’est-à-dire qu’ils stimulent la transition entre le rétrécissement des microtubules et leur allongement, ce qui a un impact sur la stabilité globale des microtubules. Cependant, les mécanismes potentiels du remodelage du réseau et l’implication des MAP dans la stimulation ou ralentissement de ce processus sont encore très peu connus.Dans le cadre de mon doctorat, j’ai développé une description théorique et numérique de l’interaction des moteurs processifs avec le réseau de microtubule, appelée modèle MoTub. Basé sur une approche cinétique de Monte Carlo, ce modèle est composé d’un ensemble de réactions pour les dimères de tubuline (attachement, détachement, hydrolyse des nucléotides) et pour les moteurs processifs (attachement, marche, détachement) qui sont largement acceptées dans la littérature scientif que. Le modèle est complété par une interaction moteur-réseau : le pas irréversible du moteur le long du microtubule "excite" transitoirement le réseau de tubulines sous-jacent, induisant, pour une courte durée, une conformation du réseau légèrement moins stable (dite "excitée"). De par une déstabilisation faible et transitoire du réseau par le pas moteur, ce mécanisme favorise la formation de lacunes dynamiques. En l’absence de tubuline-GTP libre, le défaut se propage rapidement, conduisant à une fracture complète du microtubule. En présence de tubulines-GTP libres, la marche des moteurs induit une dérive des lacunes dans la direction opposée à la marche des moteurs. Cette dérive est accompagnée par l’incorporation directe et localisée de tubulines-GTP libres le long de la trajectoire du défaut. Ces résultats sont cohérents avec les expériences récentes de la littérature et suggèrent fortement qu’une faible interaction tubuline-moteur est responsable d’un remodelage accrue le long des microtubules.