Etude du rôle de STING dans la biologie des lymphocytes T CD4 : application en immunothérapie anticancéreuse

La reconnaissance des signaux de danger par les récepteurs PRR exprimés par les cellules immunitaires innées est cruciale pour la mise en place d’une réponse immunitaire adaptative efficace. STING (Stimulator of Interferon genes) est une protéine localisée dans le réticulum endoplasmique caractérisée en 2008 comme étant indispensable pour la détection des ADN cytosoliques et l’établissement d’une réponse immunitaire antivirale médiée par les Interférons (IFN) de type I. La protéine STING joue également un rôle clé dans la mise en place des réponses immunitaires antitumorales spontanées et l’administration de ligands de STING chez des souris porteuses de tumeurs permet le contrôle de la croissance tumorale. Ces observations sont vérifiées dans le cadre d’essais cliniques chez des patients atteints de mélanome, illustrant le potentiel thérapeutique de l’activation de STING en immunothérapie anticancéreuse.Toutefois, les mécanismes expliquant l’efficacité antitumorale des ligands de STING restent peu clairs. In vivo, les ligands de STING conduisent à l’activation des cellules dendritiques qui sont ensuite responsables de la mise en place de la réponse immunitaire adaptative. Si les lymphocytes T CD8 cytotoxiques présentent de fortes propriétés antitumorales, les lymphocytes T CD4, dits auxiliaires, sont également essentiels pour la mise en place d’une réponse immunitaire antitumorale efficace. La voie de signalisation STING a surtout été décrite dans les cellules myéloïdes. Néanmoins, plusieurs études ont montré que celle-ci était fonctionnelle au sein des lymphocytes T. Le rôle intrinsèque de STING sur les propriétés effectrices et antitumorales des lymphocytes T CD4 reste cependant mal caractérisé.Mes travaux ont permis de montrer que les ligands de STING augmentent respectivement la sécrétion d’IL-9 et d’IFN-γ par les lymphocytes TH9 et TH1, deux sous-types de cellules T CD4 dotés d’une forte activité antitumorale, et ce de manière dépendante de STING. Au niveau moléculaire, j’ai pu établir que STING module les fonctions effectrices de ces deux sous types à travers différents mécanismes : un axe IRF3-IFN-β pour les cellules TH1 et un axe indépendant des IFN type I pour les cellules TH9, mais dépendant de la voie mTOR. Les effets antitumoraux in vivo du ligand de STING 2’3’-cGAMP semblent impliquer les lymphocytes T CD4 ainsi que les cytokines effectrices spécifiques des TH1 et TH9, l’IFN-γ et l’IL-9 respectivement. Enfin, dans un contexte de transfert adoptif passif chez des animaux porteurs de mélanome, l’activation de STING permet d’augmenter les effets antitumoraux des cellules TH9. Ces données indiquent un nouveau rôle intrinsèque pour STING dans la modulation de la différenciation des lymphocytes T CD4 et de la mise en place de la réponse immunitaire adaptative antitumorale.