Régulation et activation non canonique du détecteur de l'immunité innée STING

La voie de signalisation STING impliquée dans l'immunité innée intracellulaire joue un rôle majeur dans le cancer, les défenses antimicrobiennes et les maladies auto-immunes. STING est localisé dans le réticulum endoplasmique et est activé par la liaison aux dinucléotides cycliques (CDN). Les CDN sont des petits seconds messagers produits par les bactéries et par le détecteur d'ADN intracellulaire cGAS. Après la liaison des CDN, STING se déplace vers le Golgi et active une cascade de signalisation conduisant à l'expression d'interférons, de cytokines inflammatoires et à l'activation de l'autophagie. Comment la liaison des CDN et le trafic de STING sont coordonnés pour induire une signalisation en aval reste mal compris. L'objectif de ma thèse a été d'identifier de nouveaux mécanismes et régulateurs de STING pour mieux comprendre son activation. J'ai identifié un mécanisme non- canonique d'induction de l'interféron par STING. En utilisant la génétique, l'imagerie et des inhibiteurs, j'ai montré que cette induction non-canonique est indépendante de la liaison des CDN à STING et de son transport, mais nécessite d'autres régions dans STING. J'ai identifié que cette fonction non canonique requière les facteurs de signalisation classique de STING: TBK1 et IRF3. Cette fonction peut être augmentée par des stimuli induisant la perturbation des lysosomes ou par des fortes doses d'un lipide. En utilisant une approche combinée de spectrométrie de masse et un crible siRNA j'ai identifié plusieurs facteurs candidats impliqués dans cette fonction non canonique. L'étude de ce nouveau mécanisme à également permit de mettre en évidence une autre fonction de STING induisant une localisation spécifique d'un lipide intra-cellulaire. Cette fonction est dépendante des régions de STING requise pour ça fonction non canonique induisant l'interféron. J'ai analysé la pertinence de cette fonction dans des cellules immunitaires. En parallèle, j'ai combiné une approche de spectrométrie de masse avec un crible siRNA pour identifier de nouveaux régulateurs de STING en réponse aux CDN. J'ai validé trois régulateurs ayant un impact sur la capacité de STING à induire l'interféron en réponse aux CDN. Je me suis ensuite focalisé sur un gène candidat. La déplétion de cette protéine entraine une augmentation de la réponse interféron de STING suite à son activation. De plus, cette protéine est déplétée dans les cellules en sénescences de manière dépendante de p53. En conclusion, mes travaux de thèse ont apporté de nouvelles connaissances fondamentales qui permettent de mieux comprendre les mécanismes d'activation de STING dans les contextes de régulation métabolique et de sénescence.