Διερεύνηση της ετήσιας επίπτωσης της Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) και του επιπολασμού της γονιδιακής μετάλλαξης BRAF σε ενήλικες Έλληνες ασθενείς με LCH

Η ιστιοκυττάρωση Langerhans (LCH) αποτελεί μία σπάνια διαταραχή που χαρακτηρίζεται από διήθηση των ιστών από κύτταρα που προσομοιάζουν στα κύτταρα Langerhans, μία υποκατηγορία δενδριτικών κυττάρων που βρίσκεται στο δέρμα και τους βλεννογόνους. Η νόσος μπορεί να προσβάλει οποιοδήποτε όργανο εκτός από την καρδιά και τους νεφρούς και κατηγοριοποιείται ως φλεγμονώδες μυελοειδές νεόπλασμα με μεταλλάξεις στο μονοπάτι MAPK/ERK να ανευρίσκονται στο σύνολο των ιστολογικών διαγνώσεων της νόσου. Η μετάλλαξη BRAFV600E αποτελεί την συχνότερα εντοπιζόμενη με τη συχνότητα της να φτάνει το60% στους παιδιατρικούς πληθυσμούς, στους οποίους αναφέρεται συσχέτιση της με την εντόπιση, την έκταση και την βαρύτητα της νόσου.Η LCH έχει διαγνωσθεί σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, αλλά παγκοσμίως συναντάται συχνότερα στα παιδιά με μέση ηλικία διάγνωσης τα 3 έτη, με μία εκτιμώμενη ετήσια επίπτωση έως 8.9 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού σε παιδιά κάτω των 15 ετών. Στους ενήλικες η νόσος είναι σπανιότερη και θεωρείται ''ορφανή νόσος'' με εκτιμώμενη επίπτωση από τα παιδιατρικά δεδομένα 1-2 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού ετησίως και μέση ηλικία διάγνωσης τα 33 έτη χωρίς οι ανωτέρω εκτιμήσεις να έχουν επιβεβαιωθεί μέσω μίας οργανωμένης επιδημιολογικής μελέτης στον ενήλικο πληθυσμό.Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η προοπτική καταγραφή, για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία, της ετήσιας επίπτωσης της LCH στους ενήλικες και η διερεύνηση του επιπολασμού της μετάλλαξης BRAFV600E στον ενήλικο Ελληνικό πληθυσμό καθώς και η συσχέτιση αυτής με κλινικό-εργαστηριακά δεδομένα, όπως η έκταση της νόσου, η ηλικία κατά τη διάγνωση, το φύλο, η προσβολή οργάνων, η ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία (χημειοθεραπεία, χειρουργική εκτομή, διακοπή καπνίσματος, τοπική ακτινοθεραπεία ή συνδυαστική θεραπεία), η παρουσία άποιου διαβήτη, το ιστορικό κακοήθειας και ο κίνδυνος υποτροπής.Η καταγραφής των νέων περιπτώσεων LCH πραγματοποιήθηκε από την 1η Σεπτεμβρίου 2018 έως τις 31 Αυγούστου 2019 μέσω τακτικής επικοινωνίας με τα παθολογοανατομικά εργαστήρια που λειτουργούν στο Ελληνικό Σύστημα Υγείας, φθάνοντας συνολικά σε ποσοστό κάλυψης το 85%. Η ετήσια επίπτωση της LCH μεταξύ των ενηλίκων στην Ελλάδα υπολογίστηκε σε 1,58 ανά εκατομμύριο πληθυσμού ανά έτος, με μέση ηλικία διάγνωσης τα 43,5 έτη και αναλογία θήλεων / αρρένων 1.34.Η μετάλλαξη BRAF V600E ανευρέθηκε στο 39% των ασθενών της κλινικής ενηλίκων με LCH που έλαβαν μέρος στη μελέτη. Συγκεκριμένα, κατόπιν έγγραφης συγκατάθεσης, απομονώθηκε DNA από 40 κύβους παραφίνης, εκ των οποίων 31 απέδωσαν επαρκές υλικό για περαιτέρω ανάλυση με PCR. Η μετάλλαξη BRAFV600E εντοπίστηκε σε 12 ασθενείς (38.71%) με επικράτηση των γυναικών (83.3%), ενώ 13 ασθενείς (41.94%) δεν έφεραν τη μετάλλαξη. Σε 6 ασθενείς (2 άνδρες), (19.35%), η qPCR μελέτη του BRAFV600E δεν πληρούσε τα τεχνικά πρότυπα που απαιτούνται για την οριστική ερμηνεία των αποτελεσμάτων.Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση της παρουσίας της μετάλλαξης με την ηλικία κατά τη διάγνωση, τη συμμετοχή συγκεκριμένων οργάνων, την έκταση της νόσου (μονοσυστηματική ή πολυσυστηματική), την ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία, την ανάπτυξη άποιου διαβήτη και τον κίνδυνο υποτροπής.Καθώς οι νεότερες θεραπευτικές παρεμβάσεις στοχεύουν σε μοριακά μονοπάτια της νόσου απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τον εντοπισμό ολόκληρου του φάσματος μεταλλάξεων που σχετίζονται με την παθογένεια της νόσου και τις κλινικές της εκδηλώσεις.