Populations lymphocytaires circulantes exprimant PD-1 au cours des cancers bronchiques avancés, valeur prédictive de réponse aux inhibiteurs de PD-1/PD-L1

Les bloqueurs de point de contrôle de l‘immunité (ICB) de PD-1/PD-L1 sont devenus incontournables dans le traitement des cancers bronchiques non à petite cellule (CBNPC). Cependant une minorité de patients va avoir une réponse clinique majeure liée aux ICB. Actuellement, pour prédire la réponse à ces traitements, seule l’expression de PD-L1 à la surface des cellules tumorales est utilisée en pratique clinique. Ce marqueur est cependant imparfait. D’abord, car il ne permet pas de détecter l’ensemble des répondeurs avec fiabilité. Ensuite, car il nécessite d’avoir accès à une biopsie tissulaire. Une des pistes pour dépasser ces limitations repose sur l’utilisation de biomarqueurs sanguins, dite « biopsie liquide ». Un prélèvement sanguin est en effet plus facile à réaliser, à réitérer et permet d’apprécier l’ensemble de la maladie tumorale tout en évaluant l’immunité de l’hôte. Nous avons choisi de nous intéresser aux lymphocytes circulants. Nous avons d’abord étudié les lymphocytes sénescents. La sénescence a été décrite comme un processus progressif, lié à la persistance de l’exposition antigénique et à l’acquisition d’une différenciation terminale et une faible capacité de prolifération. Nous avons défini en cytométrie de flux un « Senescent immune phenotype » (SIP) en fonction d’une population exprimant CD8+ CD28- CD57+ KLRG-1+. Le SIP+ est associé à une résistance primaire aux ICB en monothérapie chez les patients atteints de CBPNC avancés. La population SIP a des capacités de prolifération faibles tout en sécrétant des cytokines inflammatoires telles que le TNFα et de l’INFγ. Nous avons ensuite exploré un second biomarqueur circulant, le ratio LT CD8+ PD-1+ / LT CD4+ PD-1+, permettant d’apprécier l’impact des LT exprimant PD-1 les uns par rapport aux autres. Le rôle des LT CD8+, en particulier PD-1+, est souvent montré comme central dans le cycle de l’immunité antitumorale. Les LT CD4+ ont aussi un rôle important, à la fois de soutien à la réponse T CD8+ spécifique, mais aussi pour leur action antitumorale directe. Nous avons donc évalué ces deux populations au sein du rapport T CD8+ PD-1+ / T CD4+ PD-1+, le PERLS (PD-1+ Expressing Ratio on Lymphocyte on Systemic sample). Nous montrons dans ce travail que le PERLS est un marqueur associé à la réponse sous ICB. Sur le plan immunologique, le PERLS était significativement associé aux LT CD4+ naïfs circulants pré-thérapeutiques et à l’augmentation des LT mémoires sous traitement. Nous mettons aussi en évidence que l’augmentation de la polyfonctionnalité des LT est corrélée à la réponse ainsi qu’à une différenciation mémoire sous traitement. Ces résultats suggèrent que le PERLS pourrait être un marqueur, avant l’initiation du traitement, de la capacité des LT à se différencier et à devenir polyfonctionnels pendant le traitement. Nous avons obtenu et validé ces résultats pour les biomarqueurs SIP et PERLS, sur deux cohortes indépendantes de patients traités par anti-PD-1/PD-L1. Ces deux biomarqueurs ne permettent pas de prédire la réponse dans une cohorte de patients traités par chimiothérapie, ce qui suggère un rôle prédictif spécifique pour les ICB. Nous avons ensuite évalué un score composite en combinant le PERLS et le SIP avec une amélioration de la capacité à prédire à la fois la résistance primaire et les répondeurs. Conclusion : A travers le PERLS et le SIP nous montrons que l’utilisation de biomarqueurs circulants pré thérapeutiques est pertinente pour prédire l’efficacité des ICB et que ces tests peuvent être combinés. Une meilleure compréhension des mécanismes immunologiques mis en jeu est maintenant nécessaire. L’espoir serait de pouvoir cibler spécifiquement les populations néfastes ou à l’inverse de pouvoir restimuler des populations nécessaires à la réponse via des associations d’immunothérapies. L’exploration de ces biomarqueurs aurait donc à la fois un rôle dans la prédiction des ICB actuels mais aussi dans le développement des thérapeutiques à venir.