Performances pronostiques du FibroTest chez les sujets avec maladie métabolique du foie

Le FibroTest (Brevet APHP-Sorbonne Université) est un marqueur quantitatif de la sévérité de la fibrose, largement validé chez les sujets avec les quatre maladies chroniques les plus fréquentes: les hépatites chroniques C et B, la maladie alcoolique du foie et la stéatose non alcoolique du foie (NAFLD). Sa valeur pronostique pour la prédiction des décès liés au foie a également été validée dans ces maladies à l'exception de la NAFLD, probablement en raison de la progression plus lente de la fibrose, et du fait de la plus grande fréquence des décès d'origine extra-hépatique et la plus faible incidence des décès d'origine hépatique par rapport aux autres causes virales ou alcooliques. L'objectif principal de la thèse a été de démontrer que la valeur pronostique à long terme (10 ans) du FibroTest pour la mortalité liée au foie était équivalente à celle obtenue pour les patients avec hépatite chronique C, la population la mieux validée. Grâce à la précocité d'utilisation du Fibrotest utilisé dès 1997 dans la cohorte prospective de la Pitié-Salpêtrière (projet FibroFrance) il a été possible sur 20 ans de suivre suffisamment de patients à risque métabolique pour valider les performances pronostiques du FibroTest qui étaient au moins égales à celles obtenues chez les patients avec hépatites chroniques virales C et B et les maladies alcooliques du foie. La moitié de la mortalité des maladies du foie étant due au cancer du foie, le deuxième objectif a été de construire et de valider en interne deux nouveaux marqueurs précoces prédictifs de ce cancer, HR1 et HR2 (brevets APHP-Sorbonne Université), chez les sujets avec maladies chroniques du foie, sans ou avec cirrhose initiale. Ces tests combinent l'apolipoprotéine-A1, l'haptoglobine, deux protéines "hépato-protectrices", avec la gammaglutamyl transférase, un marqueur simple et sensible de cytotoxicité. HR1 ne comprend pas de marqueur spécifique de cancer et HR2 utilise l'alpha-foetoprotéine. Nos travaux ont démontré que l'apolipoprotéine-A1 et l'haptoglobine ont une valeur pronostique chez les sujets sans cirrhose avec hépatite médicamenteuse (DILI-ActiTest, brevet APHP-Sorbonne Université), et chez les sujets avec maladies chroniques du foie avec et surtout sans cirrhose, pour prédire précocement le risque de cancer du foie, qualités inconnues au début du projet FibroFrance. L'algorithme de surveillance combinant HR1 et HR2 permet chez les sujets de plus de 50 ans avec ou sans cirrhose de détecter un cancer pour 10 sujets dépistés, et donc autoriserait un dépistage coût-efficace. Pour le troisième objectif, l'amélioration des marqueurs de stéatose et de NASH, deux nouveaux tests quantitatifs ont été construits et validés, (brevets APHP-Sorbonne Université): le NashTest-2 pour le diagnostic de NASH et le SteatoTest-2 pour le diagnostic de stéatose. Pour prendre en charge ces patients à risque métabolique, les tests ont été construits pour reproduire le mieux possible le compte-rendu de biopsie du foie, c’est à dire estimant la présence et la gravité des trois lésions histologiques élémentaires : la stéatose, l'activité inflammatoire et la fibrose. C'est pour cette raison qu'un long travail méthodologique préalable a été mené pour utiliser au mieux les scores de référence maintenant uniformisé par les anatomopathologistes européens et américains. Les principales limites de ces travaux sont l'absence de larges validations externes chez les sujets à risque métabolique, pour reproduire les résultats observés sur nos cohortes, et ce d'autant plus qu'il existe un conflit d'intérêt. Pour les tests largement utilisés pour les hépatites virales et les maladies alcooliques du foie, et la première génération de tests pour les maladies métaboliques, les validations indépendantes avaient confirmé les performances initiales.