Design, synthèse et évaluation biochimique d’inhibiteurs des ADN Méthyltransférases

Ce manuscrit présente le développement de nouveaux inhibiteurs de la DNMT1 (DNA Methyl- transferase), enzyme impliquée dans les modifications épigénétiques de l’ADN et dont la dérégulation participe à l’évolution des cancers épigénétiques. La première partie de ces travaux a porté sur le design par modélisation moléculaire de nouveaux composés prolino-homo-tryptophanes capables d’interagir avec les deux sites de liaisons de la DNMT1. Dans une seconde partie, la modélisation moléculaire nous a permis de dessiner plusieurs composés pyrazoles comme nouveaux inhibiteurs potentiels de la DNMT1. A la suite de ces études, l’ensemble des composés dessinés ont été synthétisés puis évalués sur une DNMT1 humaine recombinante grâce à un test d’inhibition biochimique. L’évaluation biochimique a permis de mettre en évidence deux composés lead capables d’inhiber totalement la DNMT1 à forte concentration (500 μM).