Proteins of the endogenous retrovirus MSRV/HERV-W : study of physiopathological properties and applications in immunotherapy

Protéines du rétrovirus endogène MSRV/HERV-W : étude des propriétés physiopathologiques et applications en immunothérapie Les rétrovirus endogènes humains ont longtemps été considérés comme d'inactifs fossiles de l'ADN humain, mais leur abondance (8%) a récemment été révélée grâce au séquençage du génome humain. Plusieurs études indépendantes ont montré une association au niveau moléculaire entre le rétrovirus endogène humain MSRV de la famille HERV-W et la sclérose en plaques (SEP) ainsi que la schizophrénie (SCZ). Les éléments de la famille HERV-W codent pour une protéine d'enveloppe (Env) très immunopathogène. Cette protéine active une cascade autoimmune et inflammatoire via l'interaction du récepteur TLR4 avec les cellules présentatrices d'antigène, provoque une dérégulation du système immunitaire et induit une cytotoxicité particulière. Grâce à un test ELISA développé pour la détection des protéines HERV-W ex vivo, la présence significative d'une antigénémie MSRV-Env a pu être détectée chez environ 75% des patients SEP, alors que tous les contrôles sains étaient négatifs. Une antigénémie positive d'environ 50% chez des patients SCZ pour les protéines Env et Gag a également été rapportée, montrant une corrélation significative avec un sous-groupe de patients ayant un niveau élevé de protéine C-réactive. De plus, un modèle animal d'encéphalomyélite autoimmune expérimentale a pu être reproduit avec l'utilisation de la protéine Env. Ce modèle a montré des signes d'inflammation et de démyélinisation confirmées par des analyses IRM et histologiques, ainsi qu'une autoimmunité anti-myéline. Un anticorps monoclonal, sélectionné pour ses propriétés inhibitrices par rapport à l'activation du TLR4 par MSRV-Env, a été testé in vivo avec ce nouveau modèle animal et in vitro avec des cellules immunitaires. Une inhibition significative des symptômes cliniques en comparaison avec des contrôles non traités a été obtenue et l'innocuité du traitement a été vérifiée. L'interaction de la protéine Env du rétrovirus MSRV avec des facteurs environnementaux pourrait être à la source de la cascade inflammatoire en association avec la SEP ou la SCZ. Cette protéine représente une nouvelle cible thérapeutique dans le cadre du développement prometteur d'un anticorps thérapeutique monoclonal. L'ensemble des ces travaux a contribué à montrer qu'une partie des rétrovirus endogènes humains ont retenu leur activité, ce qui ouvre de nouvelles perspectives de recherche dans le domaine des maladies complexes humaines