Transmission et physiopathologie de l'infection VIH : leçons tirées de l'étude des virus utilisant CXCR4 comme corécepteur

L'entrée du VIH-1 dans ses cellules cibles nécessite l'interaction de sa glycoprotéine d'enveloppe (Env) à la surface du virus avec le récepteur, CD4, puis avec un corécepteur, CCR5 ou CXCR4, selon le tropisme viral. Les virus qui utilisent CCR5 (virus R5) sont majoritairement représentés chez les patients. Ceux qui utilisent CXCR4, seuls (virus X4) ou en sus de CCR5 (virus R5X4) ne sont que rarement transmis mais leur fréquence s'accroit au cours de l'infection. Un lien entre tropisme viral et pathogénicité de l'infection a été proposé. Les virus utilisant CXCR4 sont plus fréquemment que les virus R5 associés à une accélération du déclin des LTCD4. Des contre-exemples à ce paradigme général de la pathogénicité accrue des virus X4 sont cependant nombreux, suggérant qu'il existe une hétérogénéité dans la pathogénicité des virus X4 dont les bases moléculaires ne sont pas connues. Lors de ma thèse, j'ai étudié le rôle du ligand naturel de CXCR4, i.e. la chimiokine CXCL12, comme force motrice de l'évolution de ces virus au cours de l'infection. La liaison de la chimiokine bloque en effet l'entrée virale in vitro, suggérant qu'elle représente une contrainte aux virus X4 in vivo. Nous avons émis l'hypothèse que ceux-ci évolueraient dans le sens d'un échappement à cette contrainte, conduisant à façonner leurs propriétés phénotypiques, en particulier leur pathogénicité. Pour étudier cette hypothèse, nous avons mesuré la sensibilité à l'inhibition par CXCL12 d'une trentaine de virus isolés de patients à différents stades de l'infection. Ces expériences ont permis d'identifier que des virus résistants (RES) à l'inhibition par CXCL12 sont fréquents chez les patients présentant des taux bas de LTCD4, fréquemment dans les phases tardives de l'infection, plus rarement au cours de la primo-infection. Ces résultats ont orienté mes travaux vers deux axes, l'un ayant trait aux mécanismes de la résistance des virus à CXCL12 et son incidence sur la pathogenèse de l'infection, l'autre aux mécanismes de la contre-sélection des virus X4 au cours de la transmission. J'ai montré que la résistance à CXCL12 est associée à des modifications des propriétés antigéniques d'Env et résulte de l'exploitation par les virus de molécules de CXCR4 faiblement affines pour CXCL12. Mes résultats suggèrent aussi que la résistance à CXCL12 accroit la capacité des virus à dépléter les LTCD4, notamment les LTCD4 effecteurs mémoires activés du sang périphérique. Mes résultats suggèrent que dans des sites anatomiques où la chimiokine CXCL12 est exprimée (e.g. tissus lymphoïdes), les virus RES infecteront plus efficacement les LTCD4, en particulier les cellules naïves. Ils seront donc plus enclins à altérer l'homéostasie des LTCD4, expliquant leur association avec des taux de LTCD4 bas chez les patients. Le fait que ces virus RES soient rares lors de la phase de primo-infection m'a aussi amenée dans le cadre d'un second axe à m'interroger sur les mécanismes qui conduisent les virus X4 à être contre-sélectionnés lors de la transmission. Ces résultats suggéraient que contrairement à l'idée prévalente, CXCL12 n'est pas le facteur majeur de la contre-sélection des virus X4 et que d'autres déterminants sont impliqués. Mes travaux suggèrent que des différences de tropisme cellulaire, d'antigénicité des Envs ou encore de sensibilité aux interférons de type I n'expliquent pas entièrement pourquoi les virus X4 sont moins efficacement transmis que les virus R5. D'autres hypothèses seront donc proposées à cet égard à la lumière de données récentes de la littérature. Dans son ensemble ce travail améliore notre compréhension de la physiopathologie et de la transmission du VIH-1. Aussi, l'identification que les virus RES utilisent des formes de CXCR4 différentes de celles utilisées par CXCL12 permet d'envisager de contrecarrer ces virus pour prévenir la déplétion des LTCD4 chez les patients VIH+ sous cART tout en préservant les fonctions homéostatiques essentielles de la chimiokine.