Phénotypage à haut débit des variants du canal potassique cardiaque hERG.

Le syndrome du QT long de type 2 (SQTL2) héréditaire est un trouble du rythme cardiaque, causé par des mutations perte de fonction dans le gène KCNH2, codant pour le canal ionique cardiaque hERG. Aujourd’hui, plus de 3 000 variants du gène KCNH2 sont répertoriés dans la base de données internationale ClinVar, mais la majorité sont classés comme des variants de signification incertaine (Variant of Unknown Significance en anglais VUS), car leur pathogénicité potentielle n’est pas encore déterminée. La reclassification de ces VUS est primordiale pour améliorer le suivi des personnes affectées. Ce projet a porté sur l'étude de variants identifiés dans la base de données française Bamacœur, avec objectif principal, la reclassification rapide des VUS. Nous avons étudié 303 variants au total reporté dans la base Bamacœur, dont 201 VUS, 81 contrôles pathogènes et 21 contrôles bénins. Tous les paramètres biophysiques sont mesurés, l’amplitude du courant, les courbes d’activation et d’inactivation et les cinétiques. Les valeurs de z-score sont utilisées pour déterminer les zones de fonctionnalité normale ou anormale. La reclassification des VUS est rendue possible grâce aux niveaux de preuve élevés de cette étude. Nous avons identifié 149/201 variants VUS dans la zone de fonction normale et 52 variants dans la zone de fonction anormale. De plus, nous avons identifié des anomalies spécifiques à chaque région de la séquence de hERG. Ces données seront utilisées pour créer une base de données intégrant des informations fonctionnelles, cliniques et génétiques, fournissant un outil précieux pour les cliniciens dans le diagnostic et la prévention du LQTS2.