Mathematical Methods for Modelling Biological Heterogeneity

Méthodes mathématiques pour modéliser l'hétérogénéité biologique Les processus biologiques sont des phénomènes complexes, multi-échelles, présentant une hétérogénéité importante à travers l’espace, la structure et la fonction. De plus, ils impliquent des événements fortement corrélés et présentent des boucles de rétroaction à travers les échelles. Dans cette thèse, nous utilisons des représentations spatio-structuro-temporelles en grande dimension pour étudier l'hétérogénéité biologique à travers l'espace, la fonction biologique et le temps, et appliquons cette méthode à divers problèmes importants en biologie et en clinique.Nous commençons par introduire un nouveau cadre spatio-structuro-temporel, basé sur équations aux dérivées partielles, pour le cas d’un système biologique dont la fonction dépend de la dynamique dans le temps et l’espace des récepteurs membranaires, des ligands et du métabolisme. Afin d’étudier les solutions de ces équations, nous utilisons un schéma numérique de différences finies ainsi que divers résultats analytiques. Pour tester la validité de nos approches numériques nous prouvons un théorème sur la stabilité de notre schéma.Le cancer est un problème croissant pour la population mondiale, car ses taux d'incidence et sa résistance aux médicaments augmentent. D’abord nous modélisons l’invasion du cancer du sein agressif via sa capacité à produire des enzymes dégradant la matrice extracellulaire, et nous montrons la génération de structures spatiales anatomo-pathologiques difficiles à enlever par la chirurgie. Ensuite, nous développons des modèles mathématiques de tumeurs résistantes au traitement et appliquons ces modèles à la résistance aux thérapies ciblées (inhibiteurs de BRAF et de MEK) du mélanome cutané. Nous constatons que les tumeurs développent une résistance à la fois à travers des processus d'adaptations génétiques ou par le remodelage de leur métabolisme, mais montrons que seules les tumeurs métaboliquement plastiques manifestent une re-sensibilisation à ces thérapies. Enfin, via une approche basée sur des données d’expression en cellule unique (RNA-seq), nous montrons que la dynamique spatiale contribue à l'hétérogénéité tumorale et à la résistante aux traitements de façon liée au statut prolifératif des cellules cancéreuses.Nous appliquons nos méthodes à deux autres systèmes. Dans le contexte de la réponse immunitaire à l’infection virale, nous étudions la production et la dynamique spatiale de l’interféron (IFN) et l’apparent paradoxe de la conservation de molécules d’IFN avec affinités faibles et fortes. Nous constatons que les molécules IFN de faible affinité sont plus capables de se propager dans l'espace, alors que les molécules de haute affinité sont capables de maintenir le signal localement. L’addition de ligands de faible affinité à un système ne comprenant que des ligands de moyenne ou grande affinité peut entraîner une diminution de la charge virale d’environ 23%. Ensuite, nous explorons le contexte de la sélection sexuelle de l'apparence masculine dans l'évolution darwinienne. Nous constatons que les systèmes biologiques conservent les traits sélectionnés sexuellement, même si cela entraîne une diminution générale de la population.Enfin, nous introduisons deux autres techniques de modélisation: pour augmenter la dimensionnalité de notre approche, nous développons une approche pseudo-spectrale basée sur les polynômes de Chebyshev et l’appliquons au même scénario de résistance aux médicaments phénotypiques que ci-dessus. Ensuite, pour étudier un scénario coopératif dans lequel des cellules cancéreuses prolifératives et invasives sont co-injectées, induisant des comportements invasifs dans les cellules prolifératives, nous développons une nouvelle méthode de simulation combinant des automates cellulaires et systèmes d’agents. Nous trouvons que cette méthode est capable de reproduire les résultats de l'expérience de coinjection et d'autres expériences dans lesquelles des cellules ont été placées dans des micropistes de collagène.