Étude du rôle du métabolisme intracellulaire des cellules dendritiques dans le développement du psoriasis

Les cellules dendritiques (DCs) jouent un rôle clé dans le déclenchement de la réponse immunitaire adaptative. Des sous-populations de ces cellules ont été identifiées qui diffèrent phénotypiquement et fonctionnellement. Parmi ces sous-populations on retrouve les cellules dendritiques conventionnelles (cDC). Les cDCs sont divisées en deux sous-types en fonction de leur expression de marqueurs membranaires et des facteurs de transcriptions qui régulent leur développement. Ces deux sous-types ont des fonctions spécifiques : les cDC1 présentent des antigènes exogènes (Ag) aux cellules T CD8+ pour promouvoir la réponse cytotoxique des cellules T ; les cDC2 présentent des Ag aux cellules T CD4+ pour déclencher une réponse immunitaire contre les pathogènes et les allergènes.Lorsqu'elles rencontrent des Ag dans les tissus périphériques, les DCs engagent un programme de maturation qui entraîne une augmentation de l'expression du CMH-II membranaire et permet leur migration vers les ganglions lymphatiques drainants (GLs). La migration des DCs vers les GLs à travers le système endothélial lymphatique nécessite le récepteur de chimiokine CCR7. Une fois dans les GLs, les DCs matures présentent des Ag aux cellules T naïves et stimulent leur activation et leur prolifération afin de promouvoir la réponse immunitaire adaptative. L'activation optimale des cellules T nécessite l'expression de protéines co-stimulatrices (CD40, CD80, CD86) par les DCs, mais aussi, la libération de cytokines afin de soutenir l'activation des cellules T et leur différenciation dans une lignée spécifique.L'activation des DCs s'accompagne d'un remaniement intrinsèque du métabolisme. Le métabolisme du glucose favorise la migration des DCs en régulant l'expression et l'oligomérisation du CCR7. Cependant, la manière dont l'entrée du glucose dans la voie de la glycolyse, la voie des pentoses phosphates (PPP) ou la voie de biosynthèse des hexosamines (HBP), module l'expression du CCR7 et par conséquent, la migration des DCs reste à définir.Au cours de mes travaux de thèse, j'ai étudié l'impact du métabolisme intracellulaire du glucose sur l'activation des DCs et les conséquences sur le développement du psoriasis. PFKFB3 est une enzyme déterminante qui contrôle l'acheminement du glucose à travers la voie de la glycolyse, conduisant finalement à la production d'énergie. Des travaux antérieurs ont montré que, parmi toutes les cellules immunitaires, les cDC1 exprimaient fortement l'ARNm de la PFKFB3. Cependant, l'effet de la délétion du PFKFB3 dans les DCs n'a pas encore été étudié. Nous avons donc généré des modèles génétiques pour étudier l'impact de PFKFB3 sur les fonctions clés des DCs in vivo à l'état stable et durant l'inflammation. Nos données ont révélé que la glycolyse dépendante de PFKFB3 alimente la migration des DCs. En effet, lors de sa déplétion dans les DCs nous avons observé une diminution de la migration de ces dernières de la peau vers les GL drainants. Cela a entraîné une diminution de l'activation des cellules T, empêchant ainsi le développement du psoriasis. Par conséquent, nous avons pu démontrer que le flux de glucose dépendant de l'enzyme PFKFB3 dans les DCs est un régulateur critique de leur motilité.