Développement de phosphasucres inédits pour la synthèse d’analogues de nucléosides à visée antivirale

De par leur grande diversité chimique et leur implication dans de nombreux mécanismes biologiques, les molécules phosphorées font l'objet de nombreuses recherches scientifiques. Depuis près de 30 ans, plusieurs composés phosphorés ont été développés et utilisés pour leurs propriétés médicinales ou phytosanitaires. Les dérivés de type phosphinates ou phosphonates se sont révélés être des composés de choix, grâce à leur grande stabilité chimique et enzymatique. Par ailleurs, les sucres et leurs analogues ont largement démontré leur potentiel biologique en raison de leur implication dans de nombreux processus biologiques. Dans ce contexte, il a été envisagé de développer des analogues de sucres phosphorés possédant un atome de phosphore endocyclique. Il s'agit de structures totalement inédites obtenues à partir de précurseurs phosphorés simples et par des réactions de type : P-alkylation, Pudovik, ouverture d'époxyde, cyclisation par transacétalisation ou transestérification. Grâce à des synthèses en 4 à 7 étapes, deux familles de phosphinosucres ont été préparées ainsi qu'une famille de phosphonosucres en tant qu'analogues de sucre. En parallèle, la synthèse d'analogues de nucléosides phosphorés a également été étudiée par introduction de nucléobases sur les analogues de sucres phosphorés précédemment cités. Ces travaux ont mis en jeu des réactions issues à la fois de la chimie de nucléosides mais également de la chimie du phosphore, permettant d'accéder à des analogues de nucléosides totalement inédits dont l'activité antivirale a pu être évaluée. Enfin, une nouvelle famille de phosphonates nucléosidiques acycliques a été synthétisée en 6 ou 7 étapes en série pyrimidique. Deux prodrogues dérivées de la cytosine et de l'uracile ont également été préparées avec des groupements enzymolabiles de type Bis-(S-acyl-2-thioéthyle). L'ensemble des analogues de nucléotides synthétisés ont été évalués pour leurs propriétés antivirales contre les virus de l'hépatite C et du SIDA. Ainsi, à travers ce projet, trois grandes familles de nouvelles molécules phosphorées ont été développées : les hétérocycles phosphorés oxygénés en tant qu'analogues de sucres, des analogues de nucléosides phosphorés, une nouvelle classe de phosphonates nucléosidiques acycliques.