Application of the Liebeskind-Srogl cross-coupling reaction to nucleosides for C-5’ modification

Application de la réaction de Liebeskind-Srogl aux nucléosides pour modifier la position C-5’ La conception de nouveaux analogues de nucléosides a conduit à la découverte d'agents antiviraux, antitumoraux et antibactériens. Dans cette thèse, seules les modifications du sucre des positions C-1', C-2', C-3', C-4' et C-5' sont traitées de manière non exhaustive. Les modifications en C-5' ont été les plus négligées au fil des ans en raison de l'importance du groupe 5'-OH lorsque les polymérases des acides nucléiques sont ciblées. Les acides nucléiques sont naturellement synthétisés de l'extrémité 5'-à-3', de sorte que les nouveaux nucléotides sont ajoutés à l'extrémité 3' du brin en croissance et se lient à l'extrémité 5' du nucléotide suivant. Peu d'exemples de modifications en C-5' ont été rapportés en raison de leur implication attendue dans l'activité biologique des nucléos(t)ides et des oligonucléotides. Cependant, les modifications où le groupe 5'-hydroxyle est préservé et où une liaison C-C peut être ajoutée peuvent conduire à de nouveaux médicaments analogues aux nucléosides (NNADs). L'objectif de cette thèse était d'appliquer une réaction de couplage croisé appelée la réaction de Liebeskind-Srogl (LS) pour modifier les nucléosides en position C-5'. Le couplage de Liebeskind-Srogl se produit entre un composé thioester et un acide boronique et donne lieu à un dérivé cétonique qui est un groupe fonctionnel polyvalent dans le sens où il permet de nombreuses perspectives de fonctionnalisation dont sa réduction en alcool. Dans ce travail, les précurseurs nucléosidiques C-5'-thioester ont d'abord été synthétisés. Trois réactifs thiophénol ont été comparés, le thiophenol, le para-tert-butyl thiophénol et le para-diméthylamino-thiophénol, afin de déterminer lequel offrait les meilleurs rendements de thioestérification et de voir l’impact qu’avait le substituant en para du phényle sur l'efficacité du couplage de Liebeskind-Srogl. Il avère que les trois réactifs ont des au niveau du rendements de thioesterification identiques, donc le thiophénol été sélectionné comme réactif pour la thioestérification, puisqu’il offrait la purification la plus simple. Une fois les conditions de thioestérification optimisées, la réaction de Liebeskind-Srogl a été appliquée au C-5’-thioester de la thymidine avec l’acide phénylboronique, et cet appariement a servi de modèle pour développer les conditions de couplage croisé de Liebeskind-Srogl sur les nucléosides de manière générale. Les rendements de couplage ont été améliorés de 51 % à 91 % et le temps de réaction a été réduit de 20 h à 30 min. Les conditions optimisées de couplage croisé ont été appliquées à une sélection d'acides boroniques aromatiques, hétéroaryles et alcènes sur des désoxyribonucléosides ou des ribonucléosides, et ont conduit à une bibliothèque de 34 nouveaux nucléosides modifiés en C-5' qui devraient être testés ultérieurement comme agents antiviraux, anticancéreux et antibactériens. En tentant d'oxyder le 5'-OH en acide carboxylique de la 2',3'-O-isopropylidène-N4-acétylcytidine, nous avons découvert une réaction inattendue. En effet, au lieu d'obtenir l'acide 5'-carboxylique attendu, nous avons formé des 6,5'-O-cyclouridines et notamment la 5-acétoxy-6,5'-O--cyclo-5,6-dihydro-2',3'-O-isopropylidène uridine et la 5'-hydroxy-6,5'-O-cyclo-5,6-dihydro-2',3'-O-isopropylidène uridine. Cette transformation inattendue de la désamination de la cytidine en uridine nous a semblé intéressante à étudier et à exploiter pour préparer la 5-hydroxyuridine qui est un antimétabolite réputé pour ses propriétés anticancéreuses et qui possède des propriétés antibactériennes inhibitrices de croissance contre Neurospora. De plus, nous avons développé une méthode qui permet en trois étapes consécutives de cycliser, d'ouvrir le cycle et d'enlever le groupe 5-acétyle pour obtenir la 5-hydroxyuridine sans purification intermédiaire. Enfin, les perspectives incluent la transformation des analogues C-5'-cétopyrènes en leurs homologues phosphoramidites pour la synthèse d'oligonucléotides.