Insuffisance rénale aiguë : rôle du métabolisme, place du facteur de transcription HNF-1b et identification de nouveaux biomarqueurs diagnostiques

L’insuffisance rénale aigue (IRA), définie comme une altération brutale de la fonction de filtration rénale, est un véritable problème de santé publique par sa fréquence et son importante morbi-mortalité. La physiopathologie de ce syndrome est encore incomplètement comprise mais elle implique une adaptation métabolique insuffisante de l’épithélium tubulaire rénal dont les mécanismes régulateurs ne sont pas complètement connus. Ce déficit d’adaptation est à l’origine d’une souffrance cellulaire expliquant en partie les lésions tissulaires. De plus, ce syndrome est souvent ignoré ou identifié trop tardivement, en raison de critères diagnostiques imparfaits. Ces lacunes expliquent qu’il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement spécifique efficace. Mon travail de thèse s’est organisé autour de ces trois problématiques : physiopathologique, thérapeutique et diagnostique.Le premier axe de mon travail, physiopathologique, a évalué le rôle du facteur de transcription Hepatocyte Nuclear Factor 1 β (HNF-1β) dans la régulation du métabolisme, notamment énergétique, au sein de l’épithélium tubulaire rénal. Nous avons démontré que l’invalidation de ce facteur de transcription dans une lignée tubulaire proximale murine, induit une réorientation du métabolisme énergétique en conditions basales, avec réduction du métabolisme oxydatif mitochondrial et augmentation de la glycolyse, sans d’autre explication que la modulation de PGC-1α. Ces anomalies, proches de celles induites par l’hypoxie dans les cellules sauvages, ne permettent pas d’adaptation supplémentaire des cellules invalidées à un stress. L’invalidation d’Hnf1b induit également des modifications métaboliques au-delà de la production énergétique à l’image de la synthèse des phospholipides, potentiellement en lien avec un régulation directe de la choline kinase-α. Ce travail confirme un rôle d’Hnf1b dans le métabolisme cellulaire énergétique, pouvant expliquer une partie du phénotype des patients souffrant d’une mutation de ce facteur mais le plaçant aussi comme un régulateur de la réponse à l’agression en situation générale Le deuxième axe, thérapeutique, s’est intéressé aux anomalies de la voie de biosynthèse de novo du Nicotinamide Adénine Dinucléotide (NAD) à partir du tryptophane en contexte d’IRA. En comparant, par approche métabolomique ciblée, la composition des urines de patients développant ou non une IRA, après chirurgie cardiaque, nous avons pu confirmer dans un nombre plus important de patients, certaines anomalies observés dans des études antérieures. Néanmoins, à l’inverse d’observations publiées, une supplémentation en nicotinamide, précurseur alternatif de la biosynthèse du NAD, ne permet pas de restaurer le stock intra-rénal de NAD ni d’améliorer les conséquences rénales d’une ischémie-reperfusion chez la souris. Ces résultats incitent à la prudence quant à l’efficacité attendue de ce traitement, en cours d’essai thérapeutique. Le troisième axe, diagnostique, s’est intéressé à l’identification de biomarqueurs urinaires permettant le diagnostic d’une IRA. Nous avons identifié, par approche peptidomique sur des urines prélevées précocement après chirurgie cardiaque, de nombreux peptides différentiellement présents en cas d’IRA. Leur combinaison en une signature permet un diagnostic précoce de l’AKI avec de bonnes performances (AUC = 0.79) dans divers contextes. La poursuite de ces analyses, avec utilisation de nouvelles approches (métabolomique) ou de combinaisons d’approches (multiomics, scores clinico-biologiques), donnent déjà de bons résultats accroissant encore ce bénéfice diagnostique avec même un potentiel prédictif. Bien que préliminaire et difficilement transposable en l’état à la pratique, ce type d’approche offre des perspectives intéressantes dans le diagnostic et la prédiction de cette affection. Ce travail de thèse, a permis de mettre en évidence de nouveaux éléments utiles concernant la physiopathologie, le traitement et le diagnostic de l’IRA.