Synthesis and surface modification of multifunctional nanoparticles for applications in Oncology

Synthèse et modification de surface de nanoparticules multifonctionnelles pour des applications en Oncologie Cette thèse porte sur la synthèse, la caractérisation et sur les stratégies de modification de surface adaptées aux NPs d'oxyde de fer et d'or pour des applications thérapeutiques et d'imagerie en oncologie. Les nanofleurs d'oxyde de fer NFs, sont connues pour leur remarquable efficacité de chauffage, une propriété liée à leur morphologie multicœur. Cependant, les études concernant la relation entre les caractéristiques structurelles et leurs propriétés magnétiques sont encore rares et souvent réalisées dans des conditions de champ magnétique alternatif limité. Dans cette optique, la première partie de ce travail porte sur la relation entre la taille, la morphologie et les défauts ainsi que sur les conditions de champ magnétique en mesurant l'efficacité thermique des NFs sous une large gamme de conditions de champ magnétique. Une efficacité optimale a ainsi été obtenue pour un diamètre de 22 nm à des amplitudes H < 16 kAm-1. La deuxième partie concerne l’utilisation des NFs pour l'hyperthermie intra-lysosomale. Contrairement à l'hyperthermie magnétique, lors de l’hyperthermie lysosomale, les cellules cancéreuses sont éradiquées sous champ magnétique grâce à l'utilisation d'une très faible dose de NFs et sans augmentation de la température macroscopique. Plus précisément, l'exposition au champ magnétique provoque la réaction cytotoxique de Fenton. Cependant, l'origine des ions (ions de fer exogènes provenant de la dégradation des NPs; ou endogènes) impliqués dans la réaction de Fenton demeure inconnue. Dans le but de clarifier l'origine de ces ions, des techniques de modification de surface ont été développées pour créer des NFs avec des profils de dégradabilité différents dans le lysosome. Dans ce but, des NFs dégradables ont été simplement recouverts d'une couronne de polyéthylène glycol PEG conjugués à la gastrine, connue pour cibler activement le récepteur cholécystokinine-2 des cellules cancéreuses pancréatiques et acheminer les NPs vers leurs lysosomes. En parallèle, une morphologie cœur-coquille a été produite, comprenant une coquille de SiO2 entourant le noyau de NF, agissant comme une barrière à la dégradation des NFs. Ces dernières ont par la suite été recouvertes d’une même couronne de PEG par greffage covalent, puis conjuguées avec la gastrine. Ce travail démontre que les NFs induisent efficacement la mort cellulaire par deux voies:1/ les points chauds locaux activent la réaction de Fenton initiée à partir d'ions endogènes.2/ À un niveau élevé d'endocytose, les ions de fer libérés par les NF peuvent se combiner avec la chaleur dans la réaction de Fenton, augmentant la mort cellulaire par rapport à celles résistantes à la dégradation. Dans une troisième partie, le comportement in vivo des NPs PEGylées a été abordé grâce à la combinaison de deux techniques d'imagerie complémentaires: l'imagerie optique OI et la tomographie par rayons X (µCT). Pour cela, des NPs bi-modales cœur-coquille Au@SiO2 PEGylées ont été développées. La conception de ces NPs, capables d'associer la résolution spatiale et l’analyse quantitative non invasive de la μ-CT à la sensibilité de l'OI permet un suivi complet de leur comportement in vivo. Des techniques de modification de surface permettant d'ajuster les caractéristiques physicochimiques ont été mises en œuvre pour répondre aux exigences de chaque modalité de bioimagerie et pour améliorer la pharmacocinétique (PK) des NPs. L'évaluation du profil PK par OI a montré que les NP présentent un temps de circulation prolongé dans le sang, persistant jusqu'à 72 h après l'injection dans une souris porteuse d’une tumeur sous-cutanée. L'imagerie µCT a mis en lumière la distribution hétérogène des NPs dans la tumeur, principalement due aux défauts vasculaires et à l'hétérogénéité de l’effet EPR dans la tumeur. Le suivi des NPs bimodales par des techniques d'imagerie a mis en évidence les barrières biologiques à franchir pour une meilleure performance.