The role of the Lysine Methyltransferase SMYD3 in cell differentiation and cell identity

Rôle de la lysine méthyltransférase SMYD3 dans la différenciation et identité cellulaire Dans les cellules eucaryotes, des changements dynamiques de la chromatine en combinaison avec des facteurs de transcription spécifiques au tissu, régulent les programmes d'expression des gènes, qui sous-tendent la différenciation cellulaire. La différenciation des muscles squelettiques est principalement orchestrée par une famille de quatre facteurs de transcription de base hélice-boucle-hélice (bHLH): MyoD, Myf5, Myogenin et Mrf4. Les technologies de cartographie à l'échelle du génome ont révélé l'étendue du remodelage épigénétique dynamique soulignant la myogenèse. Plusieurs études ont porté sur le rôle des histones Lysine Méthyltransférases (KMT) et leur rôle dans la répression (H3K9 / H3K27) ou l'activation (H3K4) transcriptionnelle, et ont mis en évidence la fonction des modifications des histones dans la myogenèse et la régulation des gènes spécifiques des muscles. Nous avons étudié le rôle de la KMT SMYD3, qui est hautement conservé, au cours de la différenciation du muscle squelettique. Les membres de la famille des protéines SMYD sont impliqués dans la myogenèse cardiaque et squelettique au cours du développement chez le poisson-zèbre, la drosophile et la souris. SMYD3 est fréquemment surexprimé dans les cancers humains et des études ont mis en évidence un rôle potentiel de SMYD3 dans le développement précoce et la différenciation des cellules musculaires. Pourtant, le rôle de SMYD3 dans ces processus est encore un sujet de débat et d'investigation. Afin d'obtenir de nouvelles informations sur la régulation de la myogenèse par la famille SMYD de KMTs, nous avons examiné le rôle de SMYD3 dans la différenciation des myoblastes en utilisant un système in vitro de myoblastes humains et murins. Nos résultats d'expériences de gain et de perte de fonction suggèrent un rôle critique pour SMYD3 dans la régulation épigénétique de l'expression génique au cours de la différenciation musculaire. En particulier, l'inhibition de l'expression de SMYD3 entraîne une altération précoce de la différenciation musculaire et la fusion des myoblastes pour former des myotubes multinucléés. D'autre part, la surexpression de SMYD3 dans les myoblastes induit l'expression de marqueurs de différenciation spécifiques et améliore globalement le processus de différenciation. En utilisant des études de séquençage haut-débit de l’ARN, nous avons montré que SMYD3 régule les gènes impliqués dans l'organisation du sarcomère et le développement musculaire lors de la différenciation. De plus, nous avons trouvé par des études ChIP que SMYD3 se lie au promoteur de la Myogenin dans les myoblastes C2C12. En conclusion, nous avons révélé un nouveau mécanisme de régulation du facteur de différenciation clé Myogenin, et identifié un nouveau rôle pour SMYD3 dans la myogenèse squelettique.