Les acides hydroxamiques comme molécules bioactives. Conception, synthèse, propriétés pharmacocinétiques et évaluation biologique

Dans le monde biologique la fonction acide hydroxamique est retrouvée dans les champignons, les levures, les bactéries et les plantes comme agent sidérophore. La propriété des acides hydroxamiques de lier les métaux est exploitée en chimie médicinale dans des stratégies d’inhibition de métalloenzymes à zinc. Ainsi, les acides hydroxamiques sont largement étudiés dans différentes aires thérapeutiques telles qu’en infectiologie, parasitologie, oncologie, cardio-métabolique et dans les maladies inflammatoires. La mise sur le marché d’acides hydroxamiques inhibiteurs des HDACs, tels que le vorinostat et le belinostat dans le traitement de lymphomes cutanés à cellules T atteste de leur potentiel en thérapeutique.Le travail présenté dans cette thèse porte sur la conception et la synthèse d’acides hydroxamiques dans le but d’explorer d’une part leurs propriétés pharmacocinétiques in vitro et in vivo, et d’autre part de développer certains d’entre-eux comme inhibiteurs de l’insulin-degrading enzyme.Après une introduction générale sur les propriétés biologiques des acides hydroxamiques, nous présentons la première étude extensive des relations structure-stabilité plasmatique de ces molécules, réalisée sur une chimiothèque de 57 produits représentant différents pharmacophores. Nous avons mis en évidence des motifs chimiques favorisant ou bloquant l’hydrolyse des acides hydroxamiques dans plusieurs fluides biologiques. De plus, grâce à des inhibiteurs sélectifs d’estérases nous avons mis en exergue les principales estérases impliquées dans l’hydrolyse plasmatique des acides hydroxamiques : les arylestérases et les carboxylestérases. Ces résultats ont été complétés par une étude de modélisation moléculaire des différents acides hydroxamiques substrats des estérases.En parallèle, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’une série d’acides hydroxamiques inhibiteurs de l’insulin-degrading enzyme ont été investiguées via le développement d’une formulation afin d’augmenter l’exposition in vivo au produit et la caractérisation d’interactions ligand-protéine par RMN du fluor. Finalement, nous nous sommes intéressés à la conception et à la synthèse d’acides hydroxamiques macrocycliques. Deux voies synthétiques originales et complémentaires ont été développées. L’une d’entre-elles a permis l’obtention de macrocycles d’une taille comprise entre 24 et 26 chainons.