Identification de nouvelles molécules anti-prions et caractérisation de leurs modes d'action

Le prion est un agent pathogène infectieux de nature protéique responsable de maladies neurodégénératives à la fois chez l’homme et les animaux. Le prion est responsable de la tremblante chez le mouton et la chèvre et de la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l’homme. Les maladies à prions sont fatales et il n’existe aucun traitement efficace de nos jours. C’est la raison pour laquelle dans mon laboratoire nous nous intéressons à l’identification de nouvelles molécules antiprions.La flunarizine a été identifiée comme étant active contre les prions [PSI+] et [URE3] de levure et contre PrPSc de mammifères in vitro, ex vivo et in vivo. L’efficacité de la flunarizine contre les prions sur tous ces modèles fait d’elle une bonne molécule candidate contre les maladies à prions. Une étude des relations structure-activité (RSA) autour de la flunarizine a été effectuée sur 47, dont 31 étaient actives contre PrPSc in vitro.Une étude des relations structure-activité (RSA) autour de la flunarizine a été effectuée sur 47, dont 31 étaient actives contre PrPSc in vitro. Six des molécules les plus actives en culture organotypique ont aussi montré leur efficacité contre PrPSc. L’effet de la flunarizine et de ses analogues contre le prion PrPSc ne dépendait pas de leurs modes d’actions connus.Les molécules les plus actives contre PrPSc inhibent la PFAR (protein folding activity of ribosome) une activité chaperon de protéines qui est impliquée dans la propagation du prion de levure [PSI+]. L’efficacité de ces molécules contre les prions fait d’elles de bons candidats pour un repositionnement thérapeutique pour les maladies à prions. Par ailleurs, nos travaux suggèrent que la PFAR pourrait être utilisée comme cible thérapeutique pour les maladies à prions.