Exploration de la réponse moléculaire à l’inhibition des protéines BET dans les lymphomes B réfractaires

Les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) représentent la forme la plus courante de lymphome B non hodgkinien (LNH) et se caractérisent par une grande hétérogénéité biologique et clinique. Le traitement standard actuel repose sur un traitement d’immunochimiothérapie appelé R-CHOP, qui est efficace pour environ 70% des patients. Cependant, 30% des patients sont réfractaires ou rechutent dans les deux ans. Parmi les cas primo-réfractaires, les lymphomes B de haut grade (HGBL) représentent un sous-type particulièrement agressif et de mauvais pronostic, pour lequel peu de solutions thérapeutiques sont disponibles.Nous avons développé une approche permettant d’explorer l’action anti-tumorale des inhibiteurs des protéines BET (iBET), une nouvelle thérapie épigénétique, sur ces lymphomes réfractaires. Les iBETs ciblent des modules protéiques appelés bromodomaines des protéines BET (BRD2, BRD3, BRD4 et BRDT) qui sont des lecteurs de la chromatine jouant des rôles clés dans le contrôle de l'expression des oncogènes ainsi que des protéines impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire, l'apoptose et la réponse immunitaire anti-tumorale. Malgré leur potentiel en tant que nouveaux agents anti-tumoraux, l'activité clinique des iBETs semble être limitée à des cas spécifiques et leur développement est entravé par des effets secondaires importants, probablement dus à leur manque de sélectivité. Des études récentes suggèrent que les iBETs pourraient être particulièrement efficaces dans les HGBL, caractérisés par des réarrangements génomiques affectant c-MYC, BCL2 et/ou BCL6 qui placent leur expression sous le contrôle de régions régulatrices dépendantes des BET appelées Super-Enhancers (SE).Nous avons montré, en utilisant une diversité de modèles cellulaires de lymphomes agressifs incluant LBDGC et HGBL, analysés part des approches cytogénétique et moléculaires, que les iBETs présentent différents profils de cytotoxicité, en fonction du réarrangement génomique de c-MYC, du statut mutationnel et du niveau d'expression de la protéine. L’invalidation de l’expression de MYC dans ces modèles suggère que la mort cellulaire induite par les iBET est liée à leur dépendance à l'oncogène MYC. En comparant les profils d'expression génique entre les lignées cellulaires résistantes et sensibles à la mort cellulaire, nous avons montré que la réponse aux iBETs est très différente entre les lignées cellulaires, avec peu de gènes communément impactés. Nous avons également souligné l'importance du statut métabolique des cellules, ainsi que de l’activations des voies de signalisation KRAS, mTORC1 et TGFβ pour prédire la réponse à ces composés.Ce travail devrait permettre de mieux identifier les patients susceptibles de répondre aux iBETs et de proposer de nouvelles combinaisons thérapeutiques ciblant ces voies de signalisation afin de potentialiser l’efficacité anti-tumorale des iBETs dans les lymphomes réfractaires.