The Vesicular Glutamate Transporter type three in the nucleus accumbens and the regulation of reward and cocaine intake

Le transporteur vésiculaire du glutamate type 3 dans le noyau accumbens, la régulation de la récompense et la prise de cocaïne L'addiction est un comportement compulsif de recherche et de prise de drogues alternant des phases d'abstinence et de rechute malgré les conséquences négatives sur la vie de l'individu. Les êtres humains ne sont pas égaux devant l'addiction et les mécanismes moléculaires sous jacents sont encore mal compris. De nombreuses structures cérébrales, telles que l'aire tegmentale ventrale (VTA), le cortex préfrontal ou l'amygdale convergent sur le noyaux accumbens (NAc) pour réguler les circuits de la " récompense ". Les neurones GABAergiques épineux de taille moyenne (MSN) sont à la fois la voie d'entrée et de sortie majeure du NAc. Les MSNs sont régulés de façon dynamique par les fibres dopaminergiques provenant de la VTA ainsi que par les interneurones cholinergiques locaux (TANs). La destruction sélective des TANs entraine une importante modification des propriétés renforçantes des psychostimulants tel que la cocaïne. En 2002 nous avons découvert que, de façon surprenante, ces neurones expriment à la fois le transporteur vésiculaire de l'acétylcholine (VAChT) et le transporteur vésiculaire du glutamate de type 3 (VGLUT3). Plus récemment nous avons établi que VGLUT3 augmentait le stockage vésiculaire ainsi que la libération d'acétylcholine (ACh) par un mécanisme que nous avons appelé " synergie vésiculaire ". De plus, il a été observé que VGLUT3 confère aux TANs la capacité d'utiliser le glutamate aussi bien qu'avec l'ACh pour communiquer. De façon surprenante, des souris ayant perdu la capacité de libérer l'ACh dans le NAc ne présente que très peu d'altération de leurs réponses comportementales à la cocaïne. Ce résultat suggère que l'ACh n'est pas indispensable à la régulation des comportements de « récompense ». 1.2 Afin de déterminer le rôle de la signalisation VGLUT3-dépendante par les TANs nous avons utilisé une souris n’exprimant plus VGLUT3. Au cours de cette thèse j’ai pu établir que l’absence de VGLUT3 exacerbe les effets comportementaux induit par la cocaïne. Il semble donc que les TANs utilisent l’ACh ou le glutamate pour réguler différentiellement la libération de DA. Nous avons des résultats préliminaires suggérant que le glutamate libéré par les TANs va activer des mGluR qui exercent un contrôle inhibiteur sur la libération de DA. De plus j’ai observé que l’augmentation de libération de DA chez les souris VGLUT3-KO entraine une activation des cascade de signalisation DR1-dépendantes. De plus les MSNs du NAc des souris VGLUT3-KO présentent des augmentations morphologiques et synaptiques de l’activité glutamatergique du NAc. Finalement une augmentation de la fréquence des mutations du gène codant pour VGLUT3 a été trouvée dans une cohorte de sujets souffrants de formes sévères d’addictions. L’ensemble de ces résultats suggère que la régulation concomitante de la signalisation DAergique et glutamatergique dans le NAc agit comme un filtre protecteur contre les effets renforçant de la cocaïne.